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《病理學(xué)與病理生理學(xué) ppt課件.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路南京醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系冷靜第一節(jié)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的概念第二節(jié)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活第三節(jié)Akt的下游調(diào)控單元蛋白磷酸化是調(diào)控細(xì)胞功能的基本方式蛋白激酶（proteinkinase）：磷酸化磷酸酯酶（phosphatase）：去磷酸化§第一節(jié)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的概念激酶蛋白激酶xP蛋白激酶yP蛋白激酶zPPKA(proteinkinaseA)PKC(proteinkinaseC)PKB(proteinkinaseB)1991,Jones，1440bp，編碼480個(gè)氨基酸與v-Akt同源又稱c-Akt(Akt或Akt/PKB)1997年，DudekIGF-
2、1/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活途徑生長因子二磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化三磷酸肌醇磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK）活化的PDKAkt激活促進(jìn)細(xì)胞生長抑制細(xì)胞凋亡與腫瘤等增生性疾病的關(guān)系非常密切Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用：§第二節(jié)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活A(yù)kt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活途徑生長因子二磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化三磷酸肌醇磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK）活化的PDKAkt激活PI3K:磷酸肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase）異二聚體結(jié)構(gòu)：催化亞單位：110kd受體結(jié)合調(diào)控亞單位：85kd一：PI3K的激
3、活PI3K的底物和產(chǎn)物Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活途徑生長因子二磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化三磷酸肌醇磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK）活化的PDKAkt激活PI3K催化PIP2生成PIP3PI3K的特異性抑制劑：LY294002:C19H17NO3IC50=1uMWortmannin:C23H24O8IC50=5nMAkt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活途徑生長因子二磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化三磷酸肌醇磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK）活化的PDKAkt激活二：PDK的激活PDK:磷酸肌醇依賴的蛋白激酶(3’-phosphoinositide-dependentki
4、nase)PDK-1的結(jié)構(gòu)：催化中心（N端）PH結(jié)構(gòu)域（C端）PH結(jié)構(gòu)域與Pis的關(guān)系PH結(jié)構(gòu)域：血小板白細(xì)胞C激肽酶底物同源結(jié)構(gòu)域(Pleckstrinhomologydomain,PHdomain)特點(diǎn)：*多種蛋白和酶中都具有該結(jié)構(gòu)*為100個(gè)氨基酸左右的球狀結(jié)構(gòu)*它與磷脂之間有很高的結(jié)合親和性*與PI結(jié)合的部位為KX7-13R/KXR?K:lysine;X:任意一種氨基酸；R:Arginine;?：疏水性氨基酸PDK-1本身以磷酸化的狀態(tài)存在于細(xì)胞漿PDK-1通過PH域與細(xì)胞膜PIP3結(jié)合PDK-1固定于細(xì)胞膜而被激活PDK-1激活的特點(diǎn)：Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活途
5、徑生長因子二磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化三磷酸肌醇磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK）活化的PDKAkt激活三：Akt的激活A(yù)kt/PKB為57kd的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶具有PH結(jié)合域能夠和PIP3緊密結(jié)合固定于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)Thr308:Akt的酶活性中心磷酸化位點(diǎn)Ser473:Akt的底物結(jié)合部位磷酸化位點(diǎn)Thr308由PDK-1磷酸化激活A(yù)kt的激活示意圖Ser473的磷酸化激活的可能方式：*由一種單一的PDK-2激活*PDK-1與PRK-2(PKC-relatedkinase-2)結(jié)合以后具備Ser473的磷酸化功能受生長因子等激活的細(xì)胞：Akt由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移至
6、細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)PH域與Pls結(jié)合，磷酸化位點(diǎn)暴露被PDK-1激活激活后的Akt離開細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用Akt的動(dòng)態(tài)變化靜止的細(xì)胞：Akt位于細(xì)胞漿內(nèi)§第三節(jié)Akt的下游調(diào)控單元Akt的下游作用單元都具有同一的最小短肽結(jié)合部位RXRXXS/T?R:Arginine;X:任意一種氨基酸；S:Serine;T:Threonine;?：疏水性氨基酸Akt激活與多種腫瘤發(fā)生密切相關(guān)：乳腺癌、卵巢癌、大腸癌、肝癌等Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用包括：*抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞生存*下調(diào)細(xì)胞周期抑制性調(diào)控因子的作用一、Akt抑制細(xì)胞凋亡的作用細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)理1，作用于Bad磷酸化BadSer1
7、36BaxBaxapoptosisBcl-xLBad2，作用于caspase-9磷酸化caspase-9的Ser196使之滅活3，作用于轉(zhuǎn)錄因子FKHRFKHR(Ser256、Thr32、24)FKHRL1(Thr32)AFX(Ser193)二、Akt促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖的作用1，作用于GSK-3GSK-3a:Ser21GSK-3b:Ser92，作用于IKKsNF-kB可誘導(dǎo)凋亡抑制蛋白c-IAP1的生成而抑制細(xì)胞凋亡3，作用于eNOSAkt可通過磷酸化eNOS的Ser1177,而使eNOS激活，持續(xù)性地生成NO，促進(jìn)血管增生。
