來曲唑在臨床中的應(yīng)用研究

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1、來曲唑在臨床中的應(yīng)用研究摘要:來曲唑作為第3代芳香酶抑制劑,已被廣泛應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域。近些年,越來越多的研究表明,來曲唑在諸多婦產(chǎn)科臨床疾病中具有應(yīng)用前景。該藥通過抑制芳香酶的活性,阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化,從而影響了雌激素的生物合成,降低體內(nèi)雌激素水平。對盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、內(nèi)膜癌、卵巢癌等婦產(chǎn)科疾病均有良好治療效果,并能有效地促排卵而應(yīng)用于輔助生育方面。關(guān)鍵詞:來曲唑;乳腺腫瘤;子宮內(nèi)膜異位癥;子宮肌瘤;促排卵芳香酶是細胞色素P450與還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸-細胞色素P450還原酶構(gòu)成的復(fù)合物,是CYP19的基因產(chǎn)物,是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激

2、素過程中的關(guān)鍵酶。芳香酶能作用于不同組織中特異性的雄激素底物,產(chǎn)生不同活性的雌激素,如在脂肪組織中,芳香酶作用的底物為腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的雄烯二酮,產(chǎn)物為雌酮;在卵巢組織中主要底物為睪酮,其產(chǎn)物為雌二醇,少部分為由雄烯二酮轉(zhuǎn)化生成的雌酮[1]。芳香酶抑制劑(aromataseinhibitors,AI)就是通過抑制該酶的活性來阻斷雌激素合成的。根據(jù)作用機制分兩大類:非甾體類和甾體類。來曲唑(letrozole)化學(xué)名1[雙(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑,為人工合成三苯三唑類衍生物,是一種口服的、具有高度特異性的非甾體類第3代芳香化酶抑制劑,由瑞士Ciba公

3、司開發(fā),1996年在英國首先上市,1997年在美國上市,并通過美國食品與藥物管理局認證。自開發(fā)以來,由于其特殊的作用機制,主要用于雌激素依賴性腫瘤,尤其是乳腺癌患者的治療。隨著對其特殊作用機制的認識,越來越多的動物實驗和臨床研究表明,來曲唑在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMS)、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌、卵巢腫瘤中發(fā)揮重要作用。1　來曲唑在乳腺癌治療中的應(yīng)用乳腺癌是影響婦女健康甚至危及生命的常見病與多發(fā)病之一。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分,AI為乳腺癌內(nèi)分泌治療提供了新的途徑,特別是新型第3代藥物來曲唑治療乳腺

4、癌越來越引起人們的重視。有研究證明,乳腺癌對雌激素的敏感性隨年齡增長而增加,2/3絕經(jīng)后婦女乳腺腫瘤的雌激素受體呈陽性,而絕經(jīng)前婦女人數(shù)不到1/2。雌激素受體陽性的腫瘤對激素治療比缺乏此受體的腫瘤更敏感。絕經(jīng)前婦女體內(nèi)的雌激素大多在卵巢內(nèi)形成,而絕經(jīng)后由于卵巢功能退化,雌激素主要在卵巢以外的周圍組織及腎上腺在芳香酶的參與下合成。完全阻斷雌激素生成可能成為全身治療方案,目前用于減少雌激素作用的兩種藥理學(xué)方法是:①通過抗雌激素藥物與腫瘤上的雌激素受體結(jié)合,抑制雌激素作用;②通過AI抑制雌激素生成。已經(jīng)證實,雌激素拮抗劑他莫昔芬作為一線藥物治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性的乳

5、腺癌比細胞毒性藥物療效更好,但藥物的耐藥性最終限制了其臨床應(yīng)用。芳香酶是雌激素生成的關(guān)鍵酶,以腎上腺所產(chǎn)生的雄激素為底物轉(zhuǎn)化成的雌激素,是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素的主要來源。另外,芳香酶還存在于肌肉、脂肪、肝、毛發(fā)中及正常的乳腺及乳腺腫瘤組織中,因此應(yīng)用AI可降低乳腺腫瘤和周圍循環(huán)中的雌激素水平,即它能降低腫瘤內(nèi)外的雌激素水平,達到對雌激素水平的最大抑制,對某些抗雌激素治療失敗的乳腺腫瘤產(chǎn)生進一步的作用。Ⅲ期乳腺癌一線治療試驗中,453例口服來曲唑2.5mg/d,454例口服三苯氧胺20mg/d,結(jié)果顯示,來曲唑組有效率顯著高于三苯氧胺治療組,說明一線治療來曲唑較三

6、苯氧胺有明顯優(yōu)勢,來曲唑降低雌激素水平最強[2]。Goss等[3]在5187例完成5年三苯氧胺治療的絕經(jīng)后乳腺癌婦女中進行的一項雙盲對照試驗,在三苯氧胺5年療程完成后序貫來曲唑治療可以顯著改善無復(fù)發(fā)生存率。新型第3代AI在絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療中顯示出良好的療效及耐受性,在二線及三線治療中阿那曲唑、來曲唑和依西美坦均優(yōu)于甲地孕酮,可成為首選藥物,而在一線治療中,上述藥物優(yōu)于或與傳統(tǒng)藥物三苯氧胺相當,成為可能替代三苯氧胺的理想藥物。隨著新型AI的不斷涌現(xiàn),將會給乳腺癌患者帶來更大的益處。2　來曲唑在EMS治療中的應(yīng)用EMS是一種具有多種發(fā)病因素的多基因遺傳性疾病,主

7、要癥狀為痛經(jīng)、慢性盆腔痛和不孕,發(fā)病率較高,嚴重影響著女性的健康和生活質(zhì)量。迄今為止,其發(fā)病機制不明,也無有效的治療方法。因為EMS是一種雌激素依賴性疾病,所以芳香酶的表達在其發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。而AI作為一種治療EMS的新方法已逐步引起研究者的注意。近年來,諸多研究證實,芳香酶在內(nèi)膜異位病灶和腺肌瘤組織中都有高水平表達,而在正常婦女的在位內(nèi)膜和正常的腹膜標本中無表達,這種差異顯示了芳香酶對EMS發(fā)生、發(fā)展的重要性。Fang等[4]用手術(shù)方法建立小鼠EMS模型,然后對部分小鼠行CYP19基因剔除(ArKO)。8周后ArKO小鼠的異位病灶呈瘢痕樣萎縮,與基

8、因正常小鼠的異位病灶體積