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1、雙歧桿菌和轉(zhuǎn)基因雙歧桿菌在癌癥治療中的應(yīng)用價(jià)值（第二軍醫(yī)大學(xué)南京軍醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所）
摘要：作為機(jī)體腸道數(shù)量占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的生理性細(xì)菌，雙歧桿菌不僅對(duì)維持腸道的微生態(tài)平衡發(fā)揮重要功能，而且具有預(yù)防和抑制多種腫瘤生長(zhǎng)的作用。最新的研究成果還發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌是癌癥基因治療的一個(gè)理想的導(dǎo)向載體。關(guān)鍵詞：雙歧桿菌腫瘤基因治療導(dǎo)向治療雙歧桿菌是棲居于人和動(dòng)物腸道內(nèi)的重要生理性細(xì)菌，為革蘭氏染色陽(yáng)性無(wú)芽胞厭氧菌。雙歧桿菌被認(rèn)為是一種馴化的非病原菌，與宿主和諧相處，在宿主腸道的微生態(tài)平衡中起重要作用。近年來(lái)的許多研究成果還證實(shí)，雙歧桿菌能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的
2、免疫機(jī)能產(chǎn)生抗腫瘤作用；如將治療腫瘤的基因轉(zhuǎn)入雙歧桿菌，它就很可能成為腫瘤導(dǎo)向治療的理想載體。本文重點(diǎn)就雙歧桿菌在抗腫瘤治療的最新研究成果作一綜合報(bào)導(dǎo)。一．雙歧桿菌的微生態(tài)調(diào)節(jié)效應(yīng)雙歧桿菌是人體腸道正常菌群中的優(yōu)勢(shì)菌種，主要分布在結(jié)腸粘膜表面，通過(guò)胞壁酸與腸粘膜上皮細(xì)胞相互作用密切結(jié)合，與其它厭氧菌一起共同占據(jù)腸粘膜表面，形成一個(gè)生物學(xué)屏障，構(gòu)成腸道的定植抗力，阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它對(duì)痢疾桿菌、傷寒桿菌、乙型付傷寒桿菌、變型桿菌、致病性大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、綠膿桿菌、葡萄球菌以及某些真菌如白色念珠菌具有拮抗作用
3、。雙歧桿菌還可以合成多種維生素，如硫胺素、核黃素、尼克酸、吡哆醇、泛酸、葉酸、維生素B12等。這些維生素都是人體代謝必不可少的。當(dāng)雙歧桿菌在腸道內(nèi)數(shù)量下降時(shí)，宿主便發(fā)生不同程度的維生素缺乏癥。雙歧桿菌對(duì)食物中某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收還具有促進(jìn)作用，這是因?yàn)殡p歧桿菌與其它厭氧菌產(chǎn)生的酸性環(huán)境有利于二價(jià)鐵、鈣及維生素D等的吸收。自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)被認(rèn)為是機(jī)體在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的對(duì)宿主細(xì)胞有害的物質(zhì)，它們能加速細(xì)胞的衰老與死亡。雙歧桿菌具有能清除自由基及過(guò)氧化脂質(zhì)的能力，因而能延緩細(xì)胞的衰老，起到延年益壽的作用。另外，革蘭氏陰性桿菌在腸道的過(guò)量繁殖會(huì)產(chǎn)生大
4、量的內(nèi)毒素，被吸收入血流后可致內(nèi)毒素血癥。這在臨床上常見(jiàn)之于胃腸道功能紊亂和腸道正常菌群失調(diào)的病人。如給病人補(bǔ)充雙歧桿菌活菌制劑，則可抑制革蘭氏陰性桿菌的過(guò)度增殖，使內(nèi)毒素釋放量減少，從而降低了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。十余年來(lái)，以雙歧桿菌為主要成分的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在國(guó)內(nèi)外迅速崛起。市場(chǎng)上常見(jiàn)產(chǎn)品有麗珠腸樂(lè)、培菲康、金雙歧、三株口服液、昂立一號(hào)、回春生等。臨床上巳用于嬰幼兒保健、調(diào)整腸菌群失調(diào)、腸功能紊亂的治療以及慢性肝臟疾患的輔助治療等。二．雙歧桿菌的非特異抗腫瘤作用早在1978年Kohwi等將嬰兒型雙歧桿菌注射于皮下移植有MethA纖維肉瘤的小鼠瘤
5、體內(nèi)，結(jié)果顯示它能顯著抑制該腫瘤的生長(zhǎng)，并且其抗腫瘤活性隨接種細(xì)菌量的下降而下降。隨后，從雙歧桿菌的細(xì)胞壁中純化出3種成分即完整肽聚糖（wholepeptidoglycan,WPG）并證實(shí)將其中任何一種成分與瘤細(xì)胞混合接種到BALB/c小鼠皮下均能明顯抑制腫瘤生成。目前巳知，雙歧桿菌細(xì)胞壁中的WPG是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，它們是雙歧桿菌發(fā)揮抗腫瘤作用的最主要成分。此外，雙歧桿菌還能預(yù)防多種化學(xué)致癌劑誘發(fā)的腫瘤發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，雙歧桿菌及促進(jìn)因子對(duì)1、2-二甲基肼（DMH）和氧化偶氮甲烷（AOM）誘發(fā)的鼠結(jié)腸癌具有一定的預(yù)防作用，并能明顯抑
6、制2-氨基-3-甲基咪唑喹啉誘發(fā)的F344大鼠結(jié)腸癌、乳腺癌及肝癌的發(fā)生與發(fā)展。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，許多學(xué)者在臨床應(yīng)用方面也作了很多有益的探索。Ishihara等將雙歧桿菌的WPG和IL-2、TNF-α、IFN-r及OK-432等生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑注射到惡性黑色素瘤患者的皮膚轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，結(jié)果表明WPG能使腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小，效果與IFN-r相當(dāng)，并且無(wú)任何毒副作用。另有分析提示，人大腸腺瘤與癌的發(fā)生與演進(jìn)與腸中雙歧桿菌數(shù)量的減少具有一定的關(guān)聯(lián)，而陰道內(nèi)雙歧桿菌的正常數(shù)量對(duì)預(yù)防和治療宮頸癌具有重要意義。目前認(rèn)為雙歧桿菌主要是通過(guò)調(diào)整和激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)來(lái)
7、發(fā)揮其抗腫瘤作用。很多研究表明，雙歧桿菌能激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，特別是單核一巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，而對(duì)T淋巴細(xì)胞則無(wú)直接作用。被激活的單核一巨噬細(xì)胞能合成和分泌IL-1、IL-6，TNF-α和IFN-r等一系列淋巴因子和一氧化氮（NO），從而顯著增強(qiáng)宿主的抑瘤能力。由于該菌為生理性細(xì)菌，對(duì)宿主無(wú)致病性，所以它較目前巳在臨床上廣泛應(yīng)用的其它非特異性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑如OK432、卡介苗等更具有優(yōu)越性。三．雙歧桿菌作為腫瘤基因治療和導(dǎo)向治療的載體腫瘤的導(dǎo)向治療是指應(yīng)用一種有一定特異性的載體，把藥物或其它殺傷腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫
8、瘤部位，以期降低毒性，提高療效。隨著淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)的發(fā)展，可以得到高度特異性單克隆抗體（單抗），大大促進(jìn)了導(dǎo)向藥物的研究。人們將它形象地比擬為生物導(dǎo)彈或?qū)椝幬?/p>
