腫瘤分子靶向治療進(jìn)展

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1、腫瘤分子靶向治療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腫瘤分子靶對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線(xiàn)治療方法，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應(yīng)用，患者的生存獲得一定益處，但大多數(shù)癌癥患者的預(yù)后仍較差。近數(shù)十年來(lái)化療主要使用細(xì)胞毒性藥物，研究人員一直在試圖尋找新的化療藥物以殺滅腫瘤細(xì)胞并盡可能減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，盡管在這方面的研究耗費(fèi)巨大，但進(jìn)展卻非常緩慢。此外，機(jī)體對(duì)化療藥物的耐藥性也使其療效進(jìn)一步降低。由于多年來(lái)無(wú)法提高傳統(tǒng)治療方法的療效，使癌癥研究人員努力尋找一條治療癌癥的全新途徑。近年來(lái)分子

2、靶向治療研究取得重大進(jìn)展［1］，這些研究通過(guò)對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移通路的深入了解，發(fā)現(xiàn)了新的腫瘤治療靶點(diǎn)，并進(jìn)一步促進(jìn)了靶向治療的發(fā)展，新的抗腫瘤藥物的數(shù)量不斷增加，在目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統(tǒng)治療方法的結(jié)合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。1血管生成與腫瘤發(fā)展人類(lèi)腫瘤大多數(shù)是上皮組織來(lái)源，正常上皮細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化是一個(gè)非常復(fù)雜的多步驟過(guò)程。所有腫瘤發(fā)生都需要有部分基因突變，通常需要涉及多種基因如原癌基因、抑癌基因以及調(diào)節(jié)細(xì)

3、胞周期的基因。一旦細(xì)胞失去對(duì)生長(zhǎng)與分裂的正?？刂?，就會(huì)大量增殖形成初始腫瘤灶，在這一階段腫瘤通常比較小，其營(yíng)養(yǎng)通常由臨近的血管彌散供應(yīng)，隨著腫瘤細(xì)胞數(shù)目的增加至107以上或腫瘤灶逐漸增大至2mm3時(shí)，彌散作用就不能滿(mǎn)足腫瘤的生長(zhǎng)需要［2］，癌腫開(kāi)始缺乏營(yíng)養(yǎng)成分如氧和葡萄糖，這時(shí)腫瘤內(nèi)部微環(huán)境中內(nèi)皮抑制因素與血管生成刺激因素之間的平衡打破，血管生成機(jī)制開(kāi)始啟動(dòng)，而這一機(jī)制與腫瘤的血管靶向治療密切相關(guān)［3］。盡管有證據(jù)表明這一機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中的不可逆轉(zhuǎn)變有關(guān)，更多研究表明血管生成是在腫瘤形成

4、過(guò)程中由于缺乏氧和其他營(yíng)養(yǎng)成分的微環(huán)境所誘導(dǎo)形成的，例如許多正常細(xì)胞在缺氧的情況下會(huì)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。血管生成機(jī)制啟動(dòng)后，新生血管進(jìn)入腫瘤以維持腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。此外，腫瘤中的新生血管由于其排列紊亂和不成熟的特性，使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移［4］。2腫瘤血管生成抑制劑腫瘤的生長(zhǎng)需要血管生成，抗血管生成可以成為有效的抗癌策略，這一觀點(diǎn)已經(jīng)提出多年，但直至20世紀(jì)90年代才由Folkman等學(xué)者大力提倡［2,5］，隨后關(guān)于血管生成的研究逐漸增多，并取得了關(guān)鍵性進(jìn)展。有兩個(gè)觀點(diǎn)促進(jìn)了腫瘤

5、抗血管生成的研究，第一：健康成人一般新生血管較少，因此通常認(rèn)為抗血管生成副作用較?。坏诙貉苌蛇^(guò)程中所涉及的內(nèi)皮細(xì)胞是正常細(xì)胞，不存在基因組不穩(wěn)定性，這就意味抗血管生成治療不太會(huì)產(chǎn)生耐藥性。許多癌癥引起的死亡是由于腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移超出局部區(qū)域，手術(shù)和放療就難以發(fā)揮作用而需要進(jìn)行全身系統(tǒng)性治療，ab（Avastin）以及抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性的小分子制劑［9,10］。3新的抗腫瘤藥物的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)血管生成是目前研究的熱點(diǎn)，VEGF和VEGFR2都是靶向治療的關(guān)鍵分子，除此之

6、外還存在其他新的抗癌藥物和靶向治療的關(guān)鍵分子如表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR(HER1)和相關(guān)受體HER2、BcrAbl、cKit和CD20等［11］。目前臨床上已經(jīng)批準(zhǔn)或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的分子靶向藥物可以分為兩類(lèi)：?jiǎn)慰寺】贵w和小分子TK酶抑制劑，單克隆抗體可以使特定癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的受體封閉［12］，而與TK酶活性有關(guān)的跨膜受體則是調(diào)節(jié)腫瘤或腫瘤血管生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因子，TK酶抑制劑的作用位點(diǎn)就在TK酶與這些受體的ATP酶結(jié)合點(diǎn)上［13］。目前臨床上應(yīng)用的單克隆抗體有Bevacizumab（抗VEGF抗

7、體）和Cetuximab（抗EGFR抗體）用于結(jié)直腸癌［14］、Herceptin(抗HER2抗體)用于乳腺癌［15］、Rituximab(抗CD20抗體)用于B細(xì)胞非霍杰金淋巴瘤［16］；小分子TK酶抑制劑有Gefitinib(IressaEGFR抑制劑)用于非小細(xì)胞肺癌［17］、Glivec(cKit抑制劑)用于慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤［18］。分子靶向藥物具有選擇性作用，作用于單個(gè)靶點(diǎn)的藥物可能具有較好的耐受性［9］，因此增加了聯(lián)合用藥的可能，然而單靶點(diǎn)藥物的有效性更易導(dǎo)致腫瘤耐藥

8、［13］，因此長(zhǎng)期抗腫瘤治療需要一種能作用于多條通路多個(gè)靶點(diǎn)的單分子藥物或多個(gè)單靶點(diǎn)藥物的序貫聯(lián)合應(yīng)用。前者例如ZD6474可以抑制腫瘤中兩條關(guān)鍵通路：VEGF依賴(lài)的腫瘤血管生成和VEGFR依賴(lài)的腫瘤細(xì)胞增殖［19］。分子靶向藥物還可以與其他抗癌方法如化療、放療等結(jié)合而沒(méi)有顯著增加毒性作用。4靶向治療的臨床應(yīng)用分子靶向藥物的臨床應(yīng)用或評(píng)價(jià)可以了解在多大程度上可以實(shí)現(xiàn)靶向治療的預(yù)期療效，最近Bevacizumab在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的成功應(yīng)用證明了抗VEGF途徑治療作