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《新型血管緊張素ⅱat1型受體拮抗劑設(shè)計及合成探究》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、新型血管緊張素IIATI型受體拮抗劑設(shè)計及合成探究【摘要】通過研究非肽類Angll受體的空間結(jié)構(gòu)、拮抗劑與受體的結(jié)合狀態(tài)和構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計合成此化合物?！娟P(guān)鍵詞】血管緊張素II受體拮抗劑；高血壓；構(gòu)效關(guān)系；合成血管緊張素II受體拮抗劑是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)后發(fā)展起來的一類新型降壓藥，其降壓作用顯著,效果持久，它能夠逆轉(zhuǎn)高血壓引起的靶器官損害，并能夠有效降低心血管疾病發(fā)生的幾率，每天服用一次可以良好控制血壓24小時。是目前正在應(yīng)用的一線降壓藥。本文通過研究纟頡沙坦的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計合成了一個新的血管緊張素II受體拮抗劑，為進(jìn)一步研究成藥奠定了基礎(chǔ)。合成路線：合成實驗：①將正六基雜螺環(huán)
2、硫酮2.083(10mmol)和碳酸鉀2.76g(2mmol)溶于50mL丙酮中與50°C下，攪拌30分鐘，之后加入(1)3.1418g(lOmmol),升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)6小時，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取一次(50mL),收集有機(jī)相，經(jīng)干燥過濾，對所得殘留物進(jìn)行柱層析分離，石油醯：乙酸乙酯=4：lo得淡黃色液體(2)3.02g(67.9%)o①將2(1.31g)溶于20mL甲醇中，加入2mol/L的NaOH溶液7.71mLo攪拌回流加熱4h。減壓蒸去甲醇。用CH2C12萃取，飽和食鹽水洗。經(jīng)干燥抽濾，對所得殘留物進(jìn)行柱層析(石油瞇：乙酸乙酯=4：1),減壓蒸除溶劑得
3、0.846g淡黃色液體3(84.5%)0②3(1.992g),鄰氟苯月青(0.96mL),K2C03(1.62g)溶于lOmLDMF中，攪拌加熱回流5h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入10ml冰水中，再加乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗一次。干燥抽濾，對所得殘留物進(jìn)行柱層析(石油醴：乙酸乙酯=4：1),減壓蒸除溶劑得2.18g淡黃色固體4(87.3%)o對所得殘留物進(jìn)行柱層析(DCM：CH30H=60:1),減壓蒸除溶劑得404mg固體4(86.3%)。結(jié)論：根據(jù)藥理學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)化合物4是一個強(qiáng)效、長效、有口服活性的ATI受體拮抗劑。4在清醒大鼠實驗中拮抗作用呈劑量依賴性，在同劑量下與纟頡沙坦拮抗作用相似
4、，但4的最大時效長達(dá)3h,而頷沙坦則為15mino在猴實驗中,產(chǎn)生同樣的拮抗作用，4所用劑量是纟頡沙坦的l/10o參考文獻(xiàn)[1]KuboKeiji,KoharaYasuhisa,EikoImamiya,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazolecarboxylicacids[J]?JMedChem,1993,36(15)：2182-2195?[2]徐進(jìn)宜，吉念寧，華維一?非肽類血管緊張素IIAT1受體拮抗劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究[J]?中國藥科大學(xué)學(xué)報，2
5、005,36(2)：99-10.[3]Koharay,KuboK,ImamiyaE.SynthesisandangiotensinIIreceptorantagonisticactivitiesofbenzimidazolederivativesbearingacidicheterocyclesasnoveltetrazolebioisosteres[J]?JMedChem,1996,39(26)：5228-5235.[4]RiesUJ,MihmG,NarrB,etal.6-substitutedbenzimidazolesasnewnonpeptideangtiotensinIIrecept
6、orantagonists:synthesis,biologicalactivity,andstrcture-activityriationships[J]?JMedChem,1993,36(25)：4040-4051?[5]KuboK,KoharaY,ImamiyaE,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists?Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazolecarboxylicacids[J]?JMed,Chem,1993,36(15)：2182-2195.
