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《血管緊張素ⅱat1受體拮抗劑藥效團模型構建》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑藥效團模型構建曹寶帥、朱一婧、程剛英、王悅、潘昊、姜鳳超*華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，武漢（430030）摘要：建立血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑藥效團模型。利用Catalyst軟件系統(tǒng)，選擇具有較高體外抑制活性的82個化合物組成分子集合，經(jīng)構象分析，分子疊和等過程構建出藥效團模型，得到一個含有1個氫鍵接受體，2個疏水中心，1個陰離子中心和1個環(huán)芳香基團的AT1受體拮抗劑藥效團模型。其可靠性較好（RMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,Confi
2、g=20.90），具有較好的活性預測能力，有助于新型結構的AT1受體拮抗劑的設計。關鍵詞：計算機輔助藥物設計；血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑；藥效團模型TheconstructionofthepharmacophoremodeloftheangiotensinⅡAT1receptorantagonists.Gang-yingCHENG，YueWANG，Yi-jingZHU，HaoPAN，F(xiàn)eng-chaoJIANG（Schoolofpharmacy,Tongjimedicalcollage,HUST,
3、Wuhan430030）Abstract:ToconstructthepharmacophoremodeloftheangiotensinⅡAT1receptorantagonists.TenpharmacophoremodelsofAT1receptorantagonistswereestablishedfromthetrainingof82AT1receptorantagonistswithconformeranalysisandpharmacophoremappingbyusingtheCat
4、alystsoftware.Anoptimalpharmacophoremodelincludingonehydrogen-bondingacceptor,twohydrophobiccore,onenegativeionizableandtworingaromaticswasconformed.ThereliabilityoftheoptimalpharmacophoremodelispreferablywithRMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,andConfig=
5、20.9.ThispharmacophoremodelshowedexcellentforecastabilityandcontributestodesigntheAT1receptorantagonistswithundiscoveredstructure.Keywords:CADD;angiotensinⅡAT1receptorantagonists;pharmacophoremodel腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是參與心血管功能調(diào)節(jié)的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)，存在于機體各組織器官，在高血壓的
6、發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。血管緊張素原在循環(huán)或局部腎素作用下形成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ可被血管緊張素轉化酶（ACE）在內(nèi)皮細胞內(nèi)轉化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）【1】。而后一途徑也可由組織蛋白酶G，心臟的糜蛋白酶，胰蛋白酶等非ACE途徑而完成。AngⅡ是RAAS的主要效應分子，在維護心血管自身穩(wěn)定等方面起著重要的作用。非ACE途徑?jīng)Q定了ACEI不能完全抑制AngⅡ的產(chǎn)生，AngⅡ的主要受體有AT1和AT2兩種，研究表明：AngⅡ的主要生理藥理作用是通過G蛋白偶聯(lián)的AT1受體起作用的【2
7、】，而且AT1拮抗劑無論AngⅡ來源于ACE或是糜酶，均有效【3】。因此，設計AT1拮抗劑正成為人們研究的重點。locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennight
8、came藥效團模型法是一種最大限度的利用已知分子的三維結構信息進行藥物分子設計的方法[4]，三維藥效團模型是與一個化合物一定生物活性有關的圖象集合，由表征分子生物活性的結構特征和物理屬性組成，它應包含藥物與受體結合時受體結合部位的一些結構信息，用來指導藥物合成，且合成的藥物應該具有一定的生物活性。利用藥效團不僅可以對新化合物進行活性預測，還可以結合三維結構在數(shù)據(jù)庫中尋找特定三維結構的分子，所以構建有效的藥效團模型對于新藥的設計是十分關鍵的。目前上市的AT1拮抗劑主要是
