血管緊張素ⅱat1受體拮抗劑藥效團(tuán)模型構(gòu)建

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1、血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑藥效團(tuán)模型構(gòu)建曹寶帥、朱一婧、程剛英、王悅、潘昊、姜鳳超*華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢（430030）摘要：建立血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑藥效團(tuán)模型。利用Catalyst軟件系統(tǒng)，選擇具有較高體外抑制活性的82個(gè)化合物組成分子集合，經(jīng)構(gòu)象分析，分子疊和等過(guò)程構(gòu)建出藥效團(tuán)模型，得到一個(gè)含有1個(gè)氫鍵接受體，2個(gè)疏水中心，1個(gè)陰離子中心和1個(gè)環(huán)芳香基團(tuán)的AT1受體拮抗劑藥效團(tuán)模型。其可靠性較好（RMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,Config=20.90），具有較好的活性預(yù)測(cè)能力，有助于新型結(jié)構(gòu)的AT1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)。關(guān)鍵詞：計(jì)

2、算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑；藥效團(tuán)模型TheconstructionofthepharmacophoremodeloftheangiotensinⅡAT1receptorantagonists.Gang-yingCHENG，YueWANG，Yi-jingZHU，HaoPAN，F(xiàn)eng-chaoJIANG（Schoolofpharmacy,Tongjimedicalcollage,HUST,Wuhan430030）Abstract:ToconstructthepharmacophoremodeloftheangiotensinⅡAT1receptorantagonists

3、.TenpharmacophoremodelsofAT1receptorantagonistswereestablishedfromthetrainingof82AT1receptorantagonistswithconformeranalysisandpharmacophoremappingbyusingtheCatalystsoftware.Anoptimalpharmacophoremodelincludingonehydrogen-bondingacceptor,twohydrophobiccore,onenegativeionizableandtworingaromaticswa

4、sconformed.ThereliabilityoftheoptimalpharmacophoremodelispreferablywithRMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,andConfig=20.9.ThispharmacophoremodelshowedexcellentforecastabilityandcontributestodesigntheAT1receptorantagonistswithundiscoveredstructure.Keywords:CADD;angiotensinⅡAT1receptorantagonists;pharm

5、acophoremodel腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是參與心血管功能調(diào)節(jié)的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)，存在于機(jī)體各組織器官，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。血管緊張素原在循環(huán)或局部腎素作用下形成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ可被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）【1】。而后一途徑也可由組織蛋白酶G，心臟的糜蛋白酶，胰蛋白酶等非ACE途徑而完成。AngⅡ是RAAS的主要效應(yīng)分子，在維護(hù)心血管自身穩(wěn)定等方面起著重要的作用。非ACE途徑?jīng)Q定了ACEI不能完全抑制AngⅡ的產(chǎn)生，AngⅡ的主要受體有AT1和AT2兩種，研究表明：AngⅡ的主要生理藥理

6、作用是通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的AT1受體起作用的【2】，而且AT1拮抗劑無(wú)論AngⅡ來(lái)源于ACE或是糜酶，均有效【3】。因此，設(shè)計(jì)AT1拮抗劑正成為人們研究的重點(diǎn)。藥效團(tuán)模型法是一種最大限度的利用已知分子的三維結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)的方法[4]，三維藥效團(tuán)模型是與一個(gè)化合物一定生物活性有關(guān)的圖象集合，由表征分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征和物理屬性組成，它應(yīng)包含藥物與受體結(jié)合時(shí)受體結(jié)合部位的一些結(jié)構(gòu)信息，用來(lái)指導(dǎo)藥物合成，且合成的藥物應(yīng)該具有一定的生物活性。利用藥效團(tuán)不僅可以對(duì)新化合物進(jìn)行活性預(yù)測(cè)，還可以結(jié)合三維結(jié)構(gòu)在數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找特定三維結(jié)構(gòu)的分子，所以構(gòu)建有效的藥效團(tuán)模型對(duì)于新藥的設(shè)計(jì)是十分關(guān)鍵的。目前

7、上市的AT1拮抗劑主要是以洛沙坦為先導(dǎo)物而合成的，結(jié)構(gòu)較為單一。因此，本文利用已報(bào)導(dǎo)的血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑，選擇在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)AT1受體拮抗活性較高的不同結(jié)構(gòu)類型的82個(gè)化合物為樣本，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，找到化合物共同的藥效作用模式，總結(jié)出對(duì)活性至關(guān)重要的藥效特征元素及其空間排列形式即藥效團(tuán)模型，并在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋符合此藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)特征的化合物，并以其為先導(dǎo)物設(shè)計(jì)出具有新型結(jié)構(gòu)特征的血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑。