血管緊張素ⅱat1受體拮抗劑藥效團模型構(gòu)建

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1、血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑藥效團模型構(gòu)建曹寶帥、朱一婧、程剛英、王悅、潘昊、姜鳳超*華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，武漢（430030）摘要：建立血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑藥效團模型。利用Catalyst軟件系統(tǒng)，選擇具有較高體外抑制活性的82個化合物組成分子集合，經(jīng)構(gòu)象分析，分子疊和等過程構(gòu)建出藥效團模型，得到一個含有1個氫鍵接受體，2個疏水中心，1個陰離子中心和1個環(huán)芳香基團的AT1受體拮抗劑藥效團模型。其可靠性較好（RMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,Config=20.90），具有較好的活性預測能力，有助于新型結(jié)構(gòu)的AT1受體拮抗劑的設計。關鍵詞

2、：計算機輔助藥物設計；血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑；藥效團模型TheconstructionofthepharmacophoremodeloftheangiotensinⅡAT1receptorantagonists.Gang-yingCHENG，YueWANG，Yi-jingZHU，HaoPAN，F(xiàn)eng-chaoJIANG（Schoolofpharmacy,Tongjimedicalcollage,HUST,Wuhan430030）Abstract:ToconstructthepharmacophoremodeloftheangiotensinⅡAT1receptorantagon

3、ists.TenpharmacophoremodelsofAT1receptorantagonistswereestablishedfromthetrainingof82AT1receptorantagonistswithconformeranalysisandpharmacophoremappingbyusingtheCatalystsoftware.Anoptimalpharmacophoremodelincludingonehydrogen-bondingacceptor,twohydrophobiccore,onenegativeionizableandtworingaroma

4、ticswasconformed.ThereliabilityoftheoptimalpharmacophoremodelispreferablywithRMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,andConfig=20.9.ThispharmacophoremodelshowedexcellentforecastabilityandcontributestodesigntheAT1receptorantagonistswithundiscoveredstructure.Keywords:CADD;angiotensinⅡAT1receptorantagonis

5、ts;pharmacophoremodel腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是參與心血管功能調(diào)節(jié)的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)，存在于機體各組織器官，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。血管緊張素原在循環(huán)或局部腎素作用下形成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ可被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）在內(nèi)皮細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）【1】。而后一途徑也可由組織蛋白酶G，心臟的糜蛋白酶，胰蛋白酶等非ACE途徑而完成。AngⅡ是RAAS的主要效應分子，在維護心血管自身穩(wěn)定等方面起著重要的作用。非ACE途徑?jīng)Q定了ACEI不能完全抑制AngⅡ的產(chǎn)生，AngⅡ的主要受體有AT1和AT2兩種，研究表明：A

6、ngⅡ的主要生理藥理作用是通過G蛋白偶聯(lián)的AT1受體起作用的【2】，而且AT1拮抗劑無論AngⅡ來源于ACE或是糜酶，均有效【3】。因此，設計AT1拮抗劑正成為人們研究的重點。藥效團模型法是一種最大限度的利用已知分子的三維結(jié)構(gòu)信息進行藥物分子設計的方法[4]，三維藥效團模型是與一個化合物一定生物活性有關的圖象集合，由表征分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征和物理屬性組成，它應包含藥物與受體結(jié)合時受體結(jié)合部位的一些結(jié)構(gòu)信息，用來指導藥物合成，且合成的藥物應該具有一定的生物活性。利用藥效團不僅可以對新化合物進行活性預測，還可以結(jié)合三維結(jié)構(gòu)在數(shù)據(jù)庫中尋找特定三維結(jié)構(gòu)的分子，所以構(gòu)建有效的藥效團模型對于新藥

7、的設計是十分關鍵的。目前上市的AT1拮抗劑主要是以洛沙坦為先導物而合成的，結(jié)構(gòu)較為單一。因此，本文利用已報導的血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑，選擇在體外實驗中對AT1受體拮抗活性較高的不同結(jié)構(gòu)類型的82個化合物為樣本，通過計算機輔助藥物設計，找到化合物共同的藥效作用模式，總結(jié)出對活性至關重要的藥效特征元素及其空間排列形式即藥效團模型，并在數(shù)據(jù)庫中搜尋符合此藥效團結(jié)構(gòu)特征的化合物，并以其為先導物設計出具有新型結(jié)構(gòu)特征的血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑。