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《血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、ACE抑制劑–卡托普利二、AngⅡ拮抗劑–氯沙坦血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑–可以抑制AngⅡ的生成–減少緩激肽的失活–抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）關(guān)鍵酶–體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素II導(dǎo)致血壓上升–強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用–促進(jìn)醛固酮的合成和分泌·重吸收Na+和
2、水·增加了血容量血管緊張素II最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)–升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍–0.1ppm仍有收縮血管作用ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓–ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面–血液中內(nèi)源性AngI和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用卡托普利巰甲丙脯酸開(kāi)博通結(jié)構(gòu)與命名1-[(2S)-2-甲基（3-巰基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二肽兩個(gè)手性碳(S，S)發(fā)現(xiàn)—替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒–分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯–可抑制ACE–替普羅肽口服無(wú)效羧肽酶抑制劑
3、研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，合成雙電荷酶抑制劑琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸–對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是–模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍巰基的作用推斷–該酶有Zn2+–用對(duì)Zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧基巰基烷?；彼屺C對(duì)ACE的抑制活性又增大1000倍發(fā)現(xiàn)—卡托普利D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超過(guò)替普羅肽Captopril與ACE的作用藥物的作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外
4、周血管降低醛固酮分泌–影響鈉離子的重吸收–降低血容量的作用不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)CE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用二、血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于AngⅡ氯沙坦洛沙坦Losartan結(jié)構(gòu)與命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇發(fā)現(xiàn)—沙拉新開(kāi)始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）–對(duì)受體選擇性差–有部分激動(dòng)作用發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體–作用很弱–有較好的選擇性發(fā)現(xiàn)—結(jié)構(gòu)改造找
5、到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan新藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfil
6、lallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.作用第一個(gè)上市的AngⅡ拮抗劑–療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用構(gòu)效關(guān)系評(píng)價(jià)直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用–與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物–卡托普利–氯沙坦ACE抑制劑AngⅡ拮抗劑
