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《藥物設計的生命科學基礎 藥物與生物大分子靶點的相互作用》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用一、藥物與生物靶點相互作用的化學本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物-受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學鍵的情況。1．共價鍵結(jié)合：這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。烷化劑（雙功能基）DNA鏈雙功能基烷化劑與DNA雙螺旋鏈的交叉連結(jié)作用示意圖-N-化表交叉連結(jié)……代表氫鍵現(xiàn)
2、在普遍認為，它的作用機理是：烷化劑與DNA交叉連結(jié)或在DNA和蛋白質(zhì)之間交叉連結(jié)。核堿烷化后可導致DNA發(fā)生脫嘌呤作用，造成遺傳密碼錯誤，甚至可使DNA鏈斷裂。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制β—內(nèi)酰胺類抗生素抑制細菌細胞壁粘肽合成酶（轉(zhuǎn)肽酶）——粘肽合成受阻——細菌細胞壁缺損——水分滲入胞漿——菌體膨脹破裂而死亡。抑制細菌細胞壁的合成轉(zhuǎn)肽酶N-乙酰葡萄糖胺雙糖十肽粘肽(構成N-乙酰胞壁酸五肽聚
3、合物細胞壁)?-內(nèi)酰胺類胞漿內(nèi)胞漿膜細胞膜外(-)2．非共價鍵的相互作用：化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。2．非共價鍵的相互作用——離子鍵在生理PH條件下，存在于藥物中的多種官能團（例如羧基、磺酰胺基、氨基）呈電離狀態(tài)，因此
4、它們會帶電荷。對于季銨鹽類藥物更是具有持久性的正電荷。另一方面，主要由蛋白質(zhì)構成的受體，由于蛋白質(zhì)由不同的氨基酸組成，一些氨基酸側(cè)鏈官能團，也會電離出帶正電或負電的基團。藥物與受體離子如果具有相反電荷，就會相互吸引生成離子鍵。離子鍵相當牢固。帶有電荷的蛋白多肽鏈…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成過程中的第一個結(jié)合點。其他尚有多種非共價鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。2．非共價鍵的相互作用——電荷轉(zhuǎn)移復合物殺菌劑百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－苯
5、二甲腈）與受體分子中酪氨酸殘基的芳香環(huán)相互作用生成電荷轉(zhuǎn)移復合物，兩個相互作用的芳香環(huán)呈平行狀。2．非共價鍵的相互作用——疏水性相互作用酰胺類局部麻醉藥辛可卡因(Cinchocaine)與受體可能發(fā)生鍵合的各種情況受體大多是蛋白質(zhì)。若一個藥物分子結(jié)構中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復合物
6、。藥物與生物靶點相互作用的化學本質(zhì)共價鍵非共價鍵二、藥物與生物靶點相互作用的適配關系（一）藥物與靶點的互補性 鎖鑰學說(lockandkeyhypothesis)最早解釋藥物與受體作用的學說是EmilFisher在19世紀提出的著名的鎖鑰學說。該學說認為，機體內(nèi)受體或酶等生物大分子猶如要開啟的鎖，藥物或其配體作為鑰匙應精確的與鎖匹配，才能將鎖開啟，即產(chǎn)生藥理效應。鎖鑰學說鎖鑰學說：認為整個酶分子的天然構象是具有剛性結(jié)構的，酶表面具有特定的形狀。酶與底物的結(jié)合如同一把鑰匙對一把鎖一樣鎮(zhèn)痛藥的構象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮Morphine類似物的結(jié)構特
7、征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構烴基突出于平面的前方。三點結(jié)合的受體圖象平坦的結(jié)構平坦的芳環(huán)陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構。而烴基突出于平面的前方Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromthese
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