抗EGFR單克隆抗體在難治性結(jié)直腸癌中的作用.ppt

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Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR單克隆抗體在難治性結(jié)直腸癌中的作用 肺癌(非小細(xì)胞肺癌)結(jié)直腸癌頭頸癌(頭頸部鱗癌)腫瘤部位%結(jié)直腸癌72–89頭頸癌95–100肺癌（非小細(xì)胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70腎細(xì)胞癌50–90EGFR在實(shí)體瘤中的表達(dá)EGFR在多種實(shí)體瘤中均有表達(dá)Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283). 腫瘤EGFR表達(dá)可作為一種預(yù)后因素EGFR表達(dá)與預(yù)后不良差相關(guān)EGFR表達(dá)降低了臨床療效治療有率低，增加了化療耐藥性有關(guān)腫瘤類型預(yù)后生存率轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素引文結(jié)直腸癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小細(xì)胞肺癌)差差總生存率降低--增加Ohsaki(2000)Pavelic(1993)頭頸部癌(頭頸部鱗癌)差無(wú)病生存率降低總生存率降低-Grandis(1998)Maurizi(1996) EGFR阻斷治療的機(jī)理EGFR幾乎在所有的實(shí)體瘤中均有表達(dá)EGFR參與細(xì)胞多種生物功能:促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)幫助被放化療損傷的腫瘤細(xì)胞修復(fù)和存活在血管新生中發(fā)揮重要作用在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用EGFR表達(dá)提示預(yù)后不良，生存率降低，轉(zhuǎn)移增加 MeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.存活（抗凋亡）基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程MYCMYCCyclinD1FOSJUNPPCyclinD1血管生成侵襲與轉(zhuǎn)移放化療抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配體EGFR——西妥昔單抗的作用靶點(diǎn)EGFR——酪胺酸激酶（TK）EGFT——TK抑制劑作用靶點(diǎn)pYEGFR：結(jié)直腸癌治療的理想靶點(diǎn) BrunsCJ,etal.ClinCancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔單抗:多潛能的單克隆抗體對(duì)照組吉西他賓愛(ài)必妥愛(ài)必妥/吉西他賓VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺腫瘤IL-8和CD31染色分析證實(shí)西妥昔單抗在血管生成中作用CD31是內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志并且通常用來(lái)衡量微血管密度IL-8是參與血管生成的趨化因子 伊立替康治療失敗后愛(ài)必妥單藥治療的療效6.64.212%346Lenz,20046.91.511%111Cunningham,20046.41.49%57Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months)有效率患者數(shù)參考文獻(xiàn) 愛(ài)必妥單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌既往治療次數(shù)有效率,n(%)[95%CI]中位生存期(月)[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation. 平均腫瘤體積(mm3)伊立替康治療0102030405005001000150020002500治療失敗的老鼠被隨機(jī)分入3組伊立替康愛(ài)必妥+伊立替康天數(shù)愛(ài)必妥在伊立替康基礎(chǔ)上加用愛(ài)必妥能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥（人HT29結(jié)腸癌移植瘤）愛(ài)必妥能提高奧沙利鉑的療效并逆轉(zhuǎn)其耐藥（人結(jié)腸癌移植瘤）平均腫瘤體積(mm3)安慰劑愛(ài)必妥奧沙利鉑愛(ài)必妥＋奧沙利鉑天數(shù)051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆轉(zhuǎn)伊立替康和奧沙利鉑耐藥 329例在含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者2:1隨機(jī)a愛(ài)必妥n=111伊立替康+愛(ài)必妥n=218伊立替康+愛(ài)必妥n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression愛(ài)必妥的“BOND”研究a：2:1的比例設(shè)計(jì)源于既往非隨機(jī)II期臨床研究結(jié)果（聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單藥組）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345. BOND研究結(jié)果——療效Irinotecan+Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value總有效率,%(CR+PR)23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345.[]=95%CI 愛(ài)必妥+貝伐單抗±伊立替康伊立替康化療失敗后治療—BONDIISaltzL,LenzHJetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16s):248s[AbstractNo.3508]伊立替康化療進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者n=81a愛(ài)必妥+貝伐單抗愛(ài)必妥+伊立替康+貝伐單抗隨機(jī)aEGFR表達(dá)陽(yáng)性非入組條件 BONDII研究結(jié)果愛(ài)必妥+貝伐單抗＋伊立替康愛(ài)必妥+貝伐單抗總病例數(shù)4140有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9月5.6月皮疹:2級(jí)3級(jí)60%17%65%20%3/4級(jí)腹瀉24%0%BOND研究a:ERBITUX+irinotecanERBITUXRR:23%RR:11%TTP:4.1月TTP:1.5月SaltzL,etal.ProcASCO2005:aCunninghamDNEngJMed2004 伊立替康化療失敗后愛(ài)必妥聯(lián)合治療研究總結(jié)參考文獻(xiàn)愛(ài)必妥+病例數(shù)有效率TTP(月)中位生存期(月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,2005BONDIIBevacizumab4020%5.6—Saltz,2005BONDIIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9—TaberneroGefitinib956%—— 目前被批準(zhǔn)二線治療方案的有效率Responserates2ndline(%)*82%為3線患者;**被批準(zhǔn)用于伊立替康治療失敗者.1)Tournigandetal,JCO2004;2)Rothenbergetal,JCO2003;3)Cunninghametal,NEJM2004.1stline:FolfoxIribased2Folfox/FolfiriFolfiriIribased2ndline:Folfiri1FolfoxERBITUXmono3**Folfox1ERBITUX+iri3** 三線治療的有效率Responserates3rdline(%)BevacizumabMitomycin2ERBITUX3ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1愛(ài)必妥被證明是奧沙利鉑和伊立替康化療失敗后唯一有效的治療藥物1)Chenetal,ASCO2004;2)Hartmannetal,AnticancerDrugs1998;3)Cunninghametal,NEJM2004*82%in3rdlinepatients 愛(ài)必妥持續(xù)治療時(shí)出現(xiàn)的一過(guò)性痤瘡樣皮疹Week123456789101112甲溝炎皮膚干燥局部使用抗痤瘡軟膏（干燥）+/-四環(huán)素類藥物+/-抗組胺類藥物軟化劑水膠體敷抹抗生素浸泡或硝酸銀涂抹皸裂僅14％患者出現(xiàn)3級(jí)痤瘡樣皮疹I(lǐng)ntensityImageskindlyprovidedbyProf.Segaert痤瘡樣皮疹Grade3Acne-likerash推薦治療方法 愛(ài)必妥治療后皮膚反應(yīng)與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)級(jí)別（直至4周）患者數(shù)(%)有效率(%)中位TTP(月)中位生存期(月)032(14.7)6.31.43.0158(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7愛(ài)必妥+伊立替康(n=218)皮膚反應(yīng)可以作為療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)皮膚反應(yīng)可以得到有效控制Cunninghametal,NEJM2004 愛(ài)必妥治療后皮疹和生存期的相關(guān)性1.Saltzetal.ProcAmSocClinOncol2001;19(Abstract#7);2.Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201–1208;3.CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345;4.VanCutsemetal.EORTC/NCIGeneva2004;5.Abbruzzeseetal.ProcAmSocClinOncol2001(Abstract#518);6.Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;20(Abstract#925).Survival(months)1614121086420NoreactionGrade2Grade1Grade3Study:9923Saltzetal(2001)1CRC0141Saltzetal(2004)2CRCBONDCunninghametal(2004)3CRCEORTC/NCIVanCutsemetal(2004)4CRCAbbruzzeseetal(2001)5PancreaticKiesetal(2002)6SCCHN SlidefromDr.Perez-SolarHER1/EGFR在皮膚中的表達(dá)HER1/EGFR表達(dá)于-表皮-皮脂腺-毛囊上皮HER1/EGFR在皮膚毛囊和角化細(xì)胞的正常分化和生長(zhǎng)中扮演重要角色 SlidefromDr.Perez-Solar“Knockout”或抑制小鼠模型中的HER1/EGFR“敲除”HER1/EGFR-胚胎發(fā)育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,結(jié)腸和肝的上皮細(xì)胞變形,低出生體重顯性HER1/EGFR缺失突變3-毛囊壞死及消失-皮膚炎癥部分抑制HER1/EGFR4-可存活及繁殖-頭發(fā)、皮膚和眼異常數(shù)據(jù)顯示，抑制人類HER1/EGFR是可行的，但會(huì)可能引起皮膚毒性1ThreadgillW,etal.Science1995;269:230-42SilbiliaM,etal.Science1995;269:234-73MurillasR,etal.EMBOJ1995;14:5216-234LuettekeN,etal.GenesDev1994;8:399-413 愛(ài)必妥IgG1單克隆抗體特異性靶向EGFR及其異二聚體阻止配體與EGFR的結(jié)合與體內(nèi)內(nèi)源性配位體相比，與EGFR有更高的親和力阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號(hào)傳導(dǎo)刺激受體內(nèi)化Fc區(qū)域可能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADDC）（免疫反應(yīng)） 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)SlideprovidedbyCarlosArteaga抗體胞被的溶解低親和力NK細(xì)胞抗體胞被表面抗原 PBMC’s51Cr-labeledTCs±愛(ài)必妥Fab’2FcSlideprovidedbyCarlosArteaga Fanetal.CancerRes.53:4322,1993與完整的EGFR抗體相比，EGFR抗體F(ab’)2片斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用較弱 ZhangetalASCO06西妥昔單抗治療的時(shí)間（月）無(wú)疾病進(jìn)展的概率 結(jié)論——2線、3線治療對(duì)于不能或不愿接受伊立替康治療的患者來(lái)說(shuō)，愛(ài)必妥單藥是一種可選擇的治療方案愛(ài)必妥＋伊立替康與愛(ài)必妥單藥相比，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)客觀有效率疾病控制率中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）有延長(zhǎng)中位生存期的趨勢(shì)