抗EGFR單克隆抗體在難治性結(jié)直腸癌中的作用.ppt

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Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR單克隆抗體在難治性結(jié)直腸癌中的作用 肺癌(非小細胞肺癌)結(jié)直腸癌頭頸癌(頭頸部鱗癌)腫瘤部位%結(jié)直腸癌72–89頭頸癌95–100肺癌（非小細胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70腎細胞癌50–90EGFR在實體瘤中的表達EGFR在多種實體瘤中均有表達Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283). 腫瘤EGFR表達可作為一種預(yù)后因素EGFR表達與預(yù)后不良差相關(guān)EGFR表達降低了臨床療效治療有率低，增加了化療耐藥性有關(guān)腫瘤類型預(yù)后生存率轉(zhuǎn)移危險因素引文結(jié)直腸癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小細胞肺癌)差差總生存率降低--增加Ohsaki(2000)Pavelic(1993)頭頸部癌(頭頸部鱗癌)差無病生存率降低總生存率降低-Grandis(1998)Maurizi(1996) EGFR阻斷治療的機理EGFR幾乎在所有的實體瘤中均有表達EGFR參與細胞多種生物功能:促進腫瘤細胞生長幫助被放化療損傷的腫瘤細胞修復(fù)和存活在血管新生中發(fā)揮重要作用在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用EGFR表達提示預(yù)后不良，生存率降低，轉(zhuǎn)移增加 MeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.存活（抗凋亡）基因轉(zhuǎn)錄啟動細胞周期進程MYCMYCCyclinD1FOSJUNPPCyclinD1血管生成侵襲與轉(zhuǎn)移放化療抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配體EGFR——西妥昔單抗的作用靶點EGFR——酪胺酸激酶（TK）EGFT——TK抑制劑作用靶點pYEGFR：結(jié)直腸癌治療的理想靶點 BrunsCJ,etal.ClinCancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔單抗:多潛能的單克隆抗體對照組吉西他賓愛必妥愛必妥/吉西他賓VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺腫瘤IL-8和CD31染色分析證實西妥昔單抗在血管生成中作用CD31是內(nèi)皮細胞標志并且通常用來衡量微血管密度IL-8是參與血管生成的趨化因子 伊立替康治療失敗后愛必妥單藥治療的療效6.64.212%346Lenz,20046.91.511%111Cunningham,20046.41.49%57Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months)有效率患者數(shù)參考文獻 愛必妥單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌既往治療次數(shù)有效率,n(%)[95%CI]中位生存期(月)[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation. 平均腫瘤體積(mm3)伊立替康治療0102030405005001000150020002500治療失敗的老鼠被隨機分入3組伊立替康愛必妥+伊立替康天數(shù)愛必妥在伊立替康基礎(chǔ)上加用愛必妥能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥（人HT29結(jié)腸癌移植瘤）愛必妥能提高奧沙利鉑的療效并逆轉(zhuǎn)其耐藥（人結(jié)腸癌移植瘤）平均腫瘤體積(mm3)安慰劑愛必妥奧沙利鉑愛必妥＋奧沙利鉑天數(shù)051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆轉(zhuǎn)伊立替康和奧沙利鉑耐藥 329例在含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者2:1隨機a愛必妥n=111伊立替康+愛必妥n=218伊立替康+愛必妥n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression愛必妥的“BOND”研究a：2:1的比例設(shè)計源于既往非隨機II期臨床研究結(jié)果（聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單藥組）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345. BOND研究結(jié)果——療效Irinotecan+Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value總有效率,%(CR+PR)23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345.[]=95%CI 愛必妥+貝伐單抗±伊立替康伊立替康化療失敗后治療—BONDIISaltzL,LenzHJetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16s):248s[AbstractNo.3508]伊立替康化療進展的結(jié)直腸癌患者n=81a愛必妥+貝伐單抗愛必妥+伊立替康+貝伐單抗隨機aEGFR表達陽性非入組條件 BONDII研究結(jié)果愛必妥+貝伐單抗＋伊立替康愛必妥+貝伐單抗總病例數(shù)4140有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9月5.6月皮疹:2級3級60%17%65%20%3/4級腹瀉24%0%BOND研究a:ERBITUX+irinotecanERBITUXRR:23%RR:11%TTP:4.1月TTP:1.5月SaltzL,etal.ProcASCO2005:aCunninghamDNEngJMed2004 伊立替康化療失敗后愛必妥聯(lián)合治療研究總結(jié)參考文獻愛必妥+病例數(shù)有效率TTP(月)中位生存期(月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,2005BONDIIBevacizumab4020%5.6—Saltz,2005BONDIIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9—TaberneroGefitinib956%—— 目前被批準二線治療方案的有效率Responserates2ndline(%)*82%為3線患者;**被批準用于伊立替康治療失敗者.1)Tournigandetal,JCO2004;2)Rothenbergetal,JCO2003;3)Cunninghametal,NEJM2004.1stline:FolfoxIribased2Folfox/FolfiriFolfiriIribased2ndline:Folfiri1FolfoxERBITUXmono3**Folfox1ERBITUX+iri3** 三線治療的有效率Responserates3rdline(%)BevacizumabMitomycin2ERBITUX3ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1愛必妥被證明是奧沙利鉑和伊立替康化療失敗后唯一有效的治療藥物1)Chenetal,ASCO2004;2)Hartmannetal,AnticancerDrugs1998;3)Cunninghametal,NEJM2004*82%in3rdlinepatients 愛必妥持續(xù)治療時出現(xiàn)的一過性痤瘡樣皮疹Week123456789101112甲溝炎皮膚干燥局部使用抗痤瘡軟膏（干燥）+/-四環(huán)素類藥物+/-抗組胺類藥物軟化劑水膠體敷抹抗生素浸泡或硝酸銀涂抹皸裂僅14％患者出現(xiàn)3級痤瘡樣皮疹I(lǐng)ntensityImageskindlyprovidedbyProf.Segaert痤瘡樣皮疹Grade3Acne-likerash推薦治療方法 愛必妥治療后皮膚反應(yīng)與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)級別（直至4周）患者數(shù)(%)有效率(%)中位TTP(月)中位生存期(月)032(14.7)6.31.43.0158(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7愛必妥+伊立替康(n=218)皮膚反應(yīng)可以作為療效的預(yù)測指標皮膚反應(yīng)可以得到有效控制Cunninghametal,NEJM2004 愛必妥治療后皮疹和生存期的相關(guān)性1.Saltzetal.ProcAmSocClinOncol2001;19(Abstract#7);2.Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201–1208;3.CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345;4.VanCutsemetal.EORTC/NCIGeneva2004;5.Abbruzzeseetal.ProcAmSocClinOncol2001(Abstract#518);6.Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;20(Abstract#925).Survival(months)1614121086420NoreactionGrade2Grade1Grade3Study:9923Saltzetal(2001)1CRC0141Saltzetal(2004)2CRCBONDCunninghametal(2004)3CRCEORTC/NCIVanCutsemetal(2004)4CRCAbbruzzeseetal(2001)5PancreaticKiesetal(2002)6SCCHN SlidefromDr.Perez-SolarHER1/EGFR在皮膚中的表達HER1/EGFR表達于-表皮-皮脂腺-毛囊上皮HER1/EGFR在皮膚毛囊和角化細胞的正常分化和生長中扮演重要角色 SlidefromDr.Perez-Solar“Knockout”或抑制小鼠模型中的HER1/EGFR“敲除”HER1/EGFR-胚胎發(fā)育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,結(jié)腸和肝的上皮細胞變形,低出生體重顯性HER1/EGFR缺失突變3-毛囊壞死及消失-皮膚炎癥部分抑制HER1/EGFR4-可存活及繁殖-頭發(fā)、皮膚和眼異常數(shù)據(jù)顯示，抑制人類HER1/EGFR是可行的，但會可能引起皮膚毒性1ThreadgillW,etal.Science1995;269:230-42SilbiliaM,etal.Science1995;269:234-73MurillasR,etal.EMBOJ1995;14:5216-234LuettekeN,etal.GenesDev1994;8:399-413 愛必妥IgG1單克隆抗體特異性靶向EGFR及其異二聚體阻止配體與EGFR的結(jié)合與體內(nèi)內(nèi)源性配位體相比，與EGFR有更高的親和力阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號傳導(dǎo)刺激受體內(nèi)化Fc區(qū)域可能誘導(dǎo)抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADDC）（免疫反應(yīng)） 抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)SlideprovidedbyCarlosArteaga抗體胞被的溶解低親和力NK細胞抗體胞被表面抗原 PBMC’s51Cr-labeledTCs±愛必妥Fab’2FcSlideprovidedbyCarlosArteaga Fanetal.CancerRes.53:4322,1993與完整的EGFR抗體相比，EGFR抗體F(ab’)2片斷對腫瘤生長的抑制作用較弱 ZhangetalASCO06西妥昔單抗治療的時間（月）無疾病進展的概率 結(jié)論——2線、3線治療對于不能或不愿接受伊立替康治療的患者來說，愛必妥單藥是一種可選擇的治療方案愛必妥＋伊立替康與愛必妥單藥相比，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢客觀有效率疾病控制率中位至疾病進展時間（mTTP）有延長中位生存期的趨勢