如何為mCRC患者提供最大獲益

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如何為mCRC患者提供最大獲益?

1目錄mCRC患者分類與一線治療策略有治愈可能的mCRC患者新的預(yù)測指標——早期腫瘤縮小不同抗體間的比較日常臨床實踐中的KRAS檢測

2個體化治療：mCRC患者分類

3一線治療mCRC患者分類治療目標治療策略

4mCRC患者的分類強力治療低強度治療(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)第1類轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者第2類轉(zhuǎn)移灶不可切除的、腫負荷高,或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者第3類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫瘤癥狀不明顯或者低侵襲性疾病的患者SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107

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6不同類型mCRC患者的臨床表現(xiàn)通過下面的檢查表來對患者進行分類轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟（±肺）多處轉(zhuǎn)移灶多處轉(zhuǎn)移灶且可能手術(shù)切除±轉(zhuǎn)移至其他部位的局限性/局部轉(zhuǎn)移灶患者的體能狀況（生物學(xué)年齡、心臟/肺部狀況）允許進行大型手術(shù)疾病快速進展出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀/快速惡化風險合并癥允許進行強化治療無嚴重合并癥的第3類患者無法手術(shù)切除未出現(xiàn)主要癥狀或疾病快速惡化的風險或嚴重合并癥（不能進行手術(shù)和/或系統(tǒng)性強化治療）第1類第2類第3類

7分層因素：第1類和第2類患者A化療后可能手術(shù)切除？患者能耐受強力化療?患者能耐受大型手術(shù)治療?B已經(jīng)出現(xiàn)癥狀或即將出現(xiàn)?侵襲性腫瘤的狀況？C晚期腫瘤/腫瘤體積較大、年輕患者患者能否耐受強力化療?否否是是是否是否是否是否不能進行一線強力化療一線強力化療

8不能手術(shù)切除的mCRC患者分類SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107治愈可能第3類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫瘤癥狀不明顯或者低侵襲性疾病的患者第1類轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者第2類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫負荷高，或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者

9mCRC的切除率與有效率顯著相關(guān)有效率0.90.80.70.60.50.40.3切除率0.60.50.40.30.20.10轉(zhuǎn)移灶僅局限于肝臟所有患者FolprechtG,etal.AnnOncol2005;16:1311–1319

10轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的mCRC患者提高NED狀態(tài)40-50%mCRC患者與轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的mCRC患者的治療挑戰(zhàn)擴展適應(yīng)證可手術(shù)切除20-30%特定的治療方案不能手術(shù)切除60-70%最佳的系統(tǒng)治療提高RR/縮小腫瘤挽救性手術(shù)ModifiedfromRenéAdam

11有治愈可能的mCRC患者：不同抗體間的比較

12ITTITTKRAS野生型KRAS野生型西妥昔單抗提高有效率與肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率CT西妥昔單抗+CT非高選人群高選人群（肝轉(zhuǎn)移灶）雙藥三藥有效率R0切除

136.34.9患者百分比（%）XELOX/FOLFOX4+貝伐單抗n=699XELOX/FOLFOX4n=701ν=44ν=3420151050XELOX/FOLFOX4+貝伐單抗XELOX/FOLFOX4患者百分比（%）20151050P=NS11.512.3P=NSR0切除率轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的人群R0切除率ITT人群ΝΟ16966貝伐單抗并未能顯著改善切除率CassidyJ,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.15):AbstractNo.4022由于手術(shù)相關(guān)風險的限制，圍手術(shù)期不可使用貝伐單抗

14CRC患者：最佳方案臨床表現(xiàn)治療策略?治療目標最佳方案肝(±肺)轉(zhuǎn)移可能手術(shù)切除目前有多種有效治療方案?最大限度地縮小腫瘤多處轉(zhuǎn)移灶快速進展腫瘤相關(guān)癥狀存在惡化的風險目前有多種有效治療方案?縮小腫瘤，至少是控制疾病進展西妥昔單抗+雙藥化療貝伐單抗+雙藥化療多處轉(zhuǎn)移灶不適合手術(shù)切除無癥狀或快速惡化的風險（嚴重合并癥）序貫治療方案?長期穩(wěn)定，慢性疾病5-FU或卡培他濱±貝伐單抗雙藥化療KRAS突變型貝伐單抗+雙藥化療三藥聯(lián)合化療KRAS野生型1.西妥昔單抗+雙藥化療2.貝伐單抗+雙藥化療證據(jù)顯示西妥昔單抗治療獲得的有效率高于貝伐單抗SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107ExpertdiscussionatESMO/WCGICJune2009,Barcelona

15不能手術(shù)切除的mCRC患者分類SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107腫瘤迅速縮小及癥狀緩解第3類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫瘤癥狀不明顯或者低侵襲性疾病的患者第1類轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者第2類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫負荷高，或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者

16療效評估目前的評估指標RR、PFS、OS、QoL可能的新指標?早期腫瘤縮小疾病進展時腫瘤的大小癥狀緩解

17療效預(yù)測指標——早期腫瘤縮小

18誘導(dǎo)腫瘤縮小很重要增加手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的機會促進癥狀緩解改善長期生存腫瘤縮小

19第8周時的相對縮小00.5–0.5–1.01.0愛必妥+FOLFIRIFOLFIRICRYSTAL研究：不同治療方案治療KRAS野生型患者第8周時的腫瘤縮小20%時間依賴性接受者操作曲線分析顯示腫瘤縮小預(yù)測療效的最佳截點為第8周時（第一次CT掃描）腫瘤縮小≥20%PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596P

20CRYSTAL研究：不同KRAS突變狀態(tài)與治療方案第8周時的早期腫瘤縮小55%45%57%43%36%64%55%45%KRAS野生型FOLFIRI(n=276)KRAS野生型愛必妥+FOLFIRI(n=251)KRAS突變型FOLFIRI(n=132)KRAS突變型愛必妥+FOLFIRI(n=161)<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596P

21CRYSTAL研究：愛必妥聯(lián)合FOLFIRI治療KRAS野生型患者的早期腫瘤縮小與PFS、OS0.00.20.40.60.81.0PFS率0510152025<20%*(n=91)≥20%*(n=159)*由研究者報告影像學(xué)評估結(jié)果，并經(jīng)獨立審查委員會審查CI：可信區(qū)間；HR：風險比PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596P01020405060300.00.20.40.60.81.0OS率時間（月）<20%*(n=91)≥20%*(n=160)時間（月）中位PFS：11.8個月(95%CI9.6–14.0)中位PFS：7.3個月(95%CI5.5–9.0)PFSHR(95%CI)=0.643(0.480–0.862)P<0.003OS中位OS：28.3個月(95%CI24.6–31.9)中位OS：19.6個月(95%CI17.3–22.0)HR(95%CI)=0.368(0.256–0.529)P<0.0001

22OPUS研究：不同治療方案治療KRAS野生型患者第8周時的早期腫瘤縮小PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.398FOLFOX4500-50-20-100第8周時的相對縮小第8周時的相對縮小愛必妥+FOLFOX454/78例患者(69%)41/90例患者(46%)500-50-20-100

23OPUS研究：不同KRAS突變狀態(tài)與治療方案第8周時的早期腫瘤縮小PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.39854%46%42%58%31%69%50%50%KRAS野生型FOLFOX4(n=90)KRAS野生型愛必妥+FOLFOX4(n=78)KRAS突變型FOLFOX4(n=57)KRAS突變型愛必妥+FOLFOX4(n=72)<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%

24PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.3980481620121.00.80.60.40.20.0<20%*(n=24)≥20%*(n=54)061224303642181.00.80.60.40.20.0<20%*(n=24)≥20%*(n=54)*由研究者報告影像學(xué)評估結(jié)果，并經(jīng)獨立審查委員會審查中位PFS：11.9個月(95%CI11.6–12.2)中位PFS：5.7個月(95%CI4.5–6.8)中位OS：26.0個月(95%CI22.8–29.3)中位OS：15.7個月(95%CI6.2–25.2)風險比(95%CI)=0.41(0.23–0.73)P=0.002風險比(95%CI)=0.24(0.12–0.49)P<0.0001時間（月）PFSOSPFS率OS率OPUS研究：愛必妥聯(lián)合FOLFOX4治療KRAS野生型患者的早期腫瘤縮小與PFS、OS時間（月）

25靶向藥物一線治療mCRC靶向藥物一線治療mCRC患者提供的臨床益處大于單純化療治療專家建議針對需要接受一線強力治療的患者采用選擇性治療方案PFSRROS

26一線治療mCRC的臨床研究：療效&安全性

27*KRAS野生型；FX=FOLFOX/XELOX靶向藥物一線治療mCRC的關(guān)鍵臨床研究臨床療效治療方案*西妥昔單抗貝伐單抗*帕尼單抗RR(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS57.3vs34.0(P=0.0027)NO16966(FX)38.0vs38.0(NS)PRIME55.0vs48.0(NS)RR(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL57.3vs39.7(P<0.0001)NARR(%)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz44.8vs34.8(P=0.004)PFS(月)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS8.3vs7.2HR=0.567(P=0.0064)NO16966(FX)9.4vs8.0HR=0.83(P=0.0023)PRIME9.6vs8.0HR=0.80(P=0.02)PFS(月)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL9.9vs8.4HR=0.696(P=0.0012)NAPFS(月)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz10.6vs6.2HR=0.54(P<0.001)OS(月)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS22.8vs18.5HR=0.855(NS)NO16966(FX)21.3vs19.9HR=0.89(NS)PRIME23.9vs19.7HR=0.83(NS)OS(月)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL23.5vs20.0HR=0.796(P=0.0094)NAOS(月)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz20.3vs13.6HR=0.66(p<0.001)

28西妥昔單抗或帕尼單抗一線治療mCRC的關(guān)鍵臨床研究：安全性*KRAS野生型在西妥昔單抗臨床研究中，皮疹指的是3級皮疹不良事件(AE)治療方案*西妥昔單抗*帕尼單抗任何3/4級AE(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS76vs70PRIME84vs69任何3/4級AE(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL79.3vs61.0NA皮疹(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS18.0vs0.6PRIME36vs2皮疹(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL16.2vs0NA腹瀉(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS8vs7PRIME18vs9腹瀉(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL15.7vs10.5NA

292011：mCRC的決策流程預(yù)測標志物臨床腫瘤特性患者特征/合并癥患者的主觀意見治療目標的定義選擇一線化療方案初始治療（考慮起始劑量!）預(yù)測標志物：KRAS用于EGFR可行性調(diào)整治療目標：依據(jù)新的治療目標改變治療方案依據(jù)藥物毒性選擇治療方案4–6周

30篩選出60%的患者（KRAS野生型）進行個體化治療相對于一種方案針對所有患者而言，個體化治療是一種最佳的治療方案通過生物標記物優(yōu)化臨床療效有效率(%)FOLFIRIFOLFOX愛必妥+FOLFIRI愛必妥+FOLFOXCRYSTALOPUSP=0.0038P=0.064393647460102030405060總體的患者人群CRYSTALOPUS有效率(%)010203040506070FOLFIRIFOLFOX愛必妥+FOLFIRI愛必妥+FOLFOX57344057P<0.0001P=0.0027KRAS野生型患者VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408–417;BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663–671;VanCutsemE,etal.ASCOGI2010AbstractNo.281;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011(EpubJan12).

31臨床實踐中的KRAS檢測

32一線治療mCRC方案：KRAS與ORR研究治療方案KRASn客觀有效率率(%)?(%)CRYSTAL1FOLFIRI+愛必妥野生型突變型31621457.331.326OPUS2FOLFOX4愛必妥野生型突變型827757.333.823.5CELIM3FOLFOX6/FOLFIRI+愛必妥野生型突變型6727704129Rivera20094卡培他濱+愛必妥野生型突變型292948.324.124.2CECOGCORE15FOLFIRI+愛必妥野生型突變型283250419CECOGCORE15FOLFOX6+愛必妥野生型突變型3423563026EMR62202-0456FOLFIRI+愛必妥野生型突變型291955.231.623.6PRIME7FOLFOX4+帕尼單抗野生型突變型325221554015CAIRO28卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐單抗+愛必妥野生型突變型1589861.445.915.5PACCE9以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療+貝伐單抗+帕尼單抗野生型突變型20113550473PACCE9以伊立替康為基礎(chǔ)的化療+貝伐單抗+帕尼單抗野生型突變型5747543024COIN10奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶+愛必妥野生型突變型362297644321NORDICVII11FLOX+愛必妥野生型突變型9772464931.VanCutsemetal.2009;2.Bokemeyeretal.2009;3.Folprechtal.2009;4.Riveraetal.2009;5.Ocvirketal.2010;6.Martinellietal.2008;7.Douillardetal.2009;8.Toletal.2009;9.Hechtetal.2009;10.Maughanetal.2009;11.Tveitetal2009.

33一線治療mCRC方案：KRAS與PFS研究治療方案KRASn無進展生存時間(月)中位?(月)CRYSTAL1FOLFIRI+愛必妥野生型突變型3162149.97.42.5OPUS2FOLFOX4+愛必妥野生型突變型82778.35.52.8Rivera20093卡培他濱+愛必妥野生型突變型29298.662.6CECOGCORE14FOLFIRI+愛必妥野生型突變型28328.48.10.3CECOGCORE14FOLFOX6+愛必妥野生型突變型34239.17.21.9EMR62202-0455FOLFIRI+愛必妥野生型突變型29199.45.63.8PRIME6FOLFOX4+帕尼單抗野生型突變型3252219.67.32.3CAIRO27卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐單抗+愛必妥野生型突變型1589810.58.12.4PACCE8以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療+貝伐單抗+帕尼單抗野生型突變型201135108.31.7COIN9奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶+愛必妥野生型突變型3622978.66.52.1NORDICVII10FLOX+愛必妥野生型突變型97727.99.21.31.VanCutsemetal.2009;2.Bokemeyeretal.2009;3.Riveraetal.2009;4.Ocvirketal.2010;5.Martinellietal.2008;6.Douillardetal.2009;7.Toletal.2009;8.Hechtetal.2009;9.Maughanetal.2009;Tveitetal2009.

34不同治療組KRAS野生型mCRC患者OS的薈萃分析0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506FOLFIRI/FOLFOX4(n=447)愛必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=398)中位OS19.5個月23.5個月(95%CI)(17.8–21.1)(20.7–25.7)風險(95%Cl)P值0.81(0.69–0.94)0.0062OS率時間（月）愛必妥+FOLFIRI/FOLFOX4FOLFIRI/FOLFOX4

35CRYSTAL研究和OPUS研究的薈萃分析：BRAF突變患者可能從愛必妥聯(lián)合化療治療中獲益KRAS野生型/BRAF突變型薈萃分析化療中位OS（月）9.9風險比P值中位PFS（月）3.7風險比P值客觀有效率（%）13.2P值在這一薈萃分析中，有8.8%的KRAS野生型患者檢測到BRAF突變BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506預(yù)后

36KRAS野生型/BRAF突變型薈萃分析(n=70)化療愛必妥+化療中位OS（月）9.914.1風險比P值中位PFS（月）3.77.1風險比P值客觀有效率（%）13.221.9P值BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.35060.630.080.690.270.46CRYSTAL研究和OPUS研究的薈萃分析：BRAF突變患者可能從愛必妥聯(lián)合化療中獲益在這一薈萃分析中，有8.8%的KRAS野生型患者檢測到BRAF突變。

37OS率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506時間（月）KRAS野生型/BRAF野生型mCRC患者OS的薈萃分析KRAS野生型/BRAF野生型HR(95%CI)：0.840(0.710–0.993)；P=0.041愛必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=349)：中位OS24.8個月FOLFIRI/FOLFOX4(n=381)：中位OS21.1個月

38為什么要進行KRAS檢測?KRAS突變狀態(tài)能判斷mCRC患者接受抗EGFR單抗治療的療效愛必妥+化療是能顯著改善KRAS野生型患者療效的一線治療方案1,2帕尼單抗單藥治療僅對KRAS野生型患者有效3高達65%的mCRC患者為KRAS野生型1,2進行KRAS檢測有助于優(yōu)化治療的療效，避免不必要的化療帶來的毒性反應(yīng)，減少醫(yī)療費用1.VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408–1417;2.BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663–671;3.AmadoRG,etal.JClinOncol2008;26:1626–1634

39何時進行檢測NationalComprehensiveCancerNetwork.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:Coloncancerv.3.2008對于大多數(shù)腫瘤，進行初始檢測現(xiàn)已成為一種標準措施，例如HER2在乳腺癌中的表達；bcr/abl+在慢性髓性白血病中的表達2008年NCCN指南推薦指出“對原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移部位的病灶進行KRAS基因狀態(tài)檢測是所有確診的mCRC患者治療前工作的一部分”邏輯上要求在診斷時進行檢測——確保能夠選擇最佳的治療方案

40用于KRAS檢測的樣本制備在診斷時獲取腫瘤樣本（推薦）；新鮮冷凍的或福爾馬林包埋的組織均能用于檢測組織包塊必須含有>70%的浸潤癌細胞（采用H&E染色）病理專家證實組織是癌性的；制備DNA樣本用于KRAS檢測

41臨床治療決策病史合并癥同時接受的治療KRAS狀態(tài)=以此為依據(jù)來選擇治療方案

42多學(xué)科治療小組多學(xué)科治療小組的專家對mCRC患者進行分類的一致性很重要，因為這一分類會影響治療方案的選擇

43結(jié)論

44如何為mCRC患者提供最大獲益?確定mCRC患者的最佳治療策略和治療目標基于患者特征來確定治療目標加強不同醫(yī)療團隊間的合作采取多學(xué)科合作能為mCRC患者選擇最佳的治療方案一線個體化治療mCRC識別預(yù)測療效的生物標記物

45謝謝