如何為mCRC患者提供最大獲益

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如何為mCRC患者提供最大獲益?

1目錄mCRC患者分類與一線治療策略有治愈可能的mCRC患者新的預(yù)測(cè)指標(biāo)——早期腫瘤縮小不同抗體間的比較日常臨床實(shí)踐中的KRAS檢測(cè)

2個(gè)體化治療：mCRC患者分類

3一線治療mCRC患者分類治療目標(biāo)治療策略

4mCRC患者的分類強(qiáng)力治療低強(qiáng)度治療(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)第1類轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者第2類轉(zhuǎn)移灶不可切除的、腫負(fù)荷高,或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者第3類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫瘤癥狀不明顯或者低侵襲性疾病的患者SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107

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6不同類型mCRC患者的臨床表現(xiàn)通過下面的檢查表來對(duì)患者進(jìn)行分類轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟（±肺）多處轉(zhuǎn)移灶多處轉(zhuǎn)移灶且可能手術(shù)切除±轉(zhuǎn)移至其他部位的局限性/局部轉(zhuǎn)移灶患者的體能狀況（生物學(xué)年齡、心臟/肺部狀況）允許進(jìn)行大型手術(shù)疾病快速進(jìn)展出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀/快速惡化風(fēng)險(xiǎn)合并癥允許進(jìn)行強(qiáng)化治療無嚴(yán)重合并癥的第3類患者無法手術(shù)切除未出現(xiàn)主要癥狀或疾病快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重合并癥（不能進(jìn)行手術(shù)和/或系統(tǒng)性強(qiáng)化治療）第1類第2類第3類

7分層因素：第1類和第2類患者A化療后可能手術(shù)切除？患者能耐受強(qiáng)力化療?患者能耐受大型手術(shù)治療?B已經(jīng)出現(xiàn)癥狀或即將出現(xiàn)?侵襲性腫瘤的狀況？C晚期腫瘤/腫瘤體積較大、年輕患者患者能否耐受強(qiáng)力化療?否否是是是否是否是否是否不能進(jìn)行一線強(qiáng)力化療一線強(qiáng)力化療

8不能手術(shù)切除的mCRC患者分類SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107治愈可能第3類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫瘤癥狀不明顯或者低侵襲性疾病的患者第1類轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者第2類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫負(fù)荷高，或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者

9mCRC的切除率與有效率顯著相關(guān)有效率0.90.80.70.60.50.40.3切除率0.60.50.40.30.20.10轉(zhuǎn)移灶僅局限于肝臟所有患者FolprechtG,etal.AnnOncol2005;16:1311–1319

10轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的mCRC患者提高NED狀態(tài)40-50%mCRC患者與轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的mCRC患者的治療挑戰(zhàn)擴(kuò)展適應(yīng)證可手術(shù)切除20-30%特定的治療方案不能手術(shù)切除60-70%最佳的系統(tǒng)治療提高RR/縮小腫瘤挽救性手術(shù)ModifiedfromRenéAdam

11有治愈可能的mCRC患者：不同抗體間的比較

12ITTITTKRAS野生型KRAS野生型西妥昔單抗提高有效率與肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率CT西妥昔單抗+CT非高選人群高選人群（肝轉(zhuǎn)移灶）雙藥三藥有效率R0切除

136.34.9患者百分比（%）XELOX/FOLFOX4+貝伐單抗n=699XELOX/FOLFOX4n=701ν=44ν=3420151050XELOX/FOLFOX4+貝伐單抗XELOX/FOLFOX4患者百分比（%）20151050P=NS11.512.3P=NSR0切除率轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的人群R0切除率ITT人群ΝΟ16966貝伐單抗并未能顯著改善切除率CassidyJ,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.15):AbstractNo.4022由于手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的限制，圍手術(shù)期不可使用貝伐單抗

14CRC患者：最佳方案臨床表現(xiàn)治療策略?治療目標(biāo)最佳方案肝(±肺)轉(zhuǎn)移可能手術(shù)切除目前有多種有效治療方案?最大限度地縮小腫瘤多處轉(zhuǎn)移灶快速進(jìn)展腫瘤相關(guān)癥狀存在惡化的風(fēng)險(xiǎn)目前有多種有效治療方案?縮小腫瘤，至少是控制疾病進(jìn)展西妥昔單抗+雙藥化療貝伐單抗+雙藥化療多處轉(zhuǎn)移灶不適合手術(shù)切除無癥狀或快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)（嚴(yán)重合并癥）序貫治療方案?長(zhǎng)期穩(wěn)定，慢性疾病5-FU或卡培他濱±貝伐單抗雙藥化療KRAS突變型貝伐單抗+雙藥化療三藥聯(lián)合化療KRAS野生型1.西妥昔單抗+雙藥化療2.貝伐單抗+雙藥化療證據(jù)顯示西妥昔單抗治療獲得的有效率高于貝伐單抗SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107ExpertdiscussionatESMO/WCGICJune2009,Barcelona

15不能手術(shù)切除的mCRC患者分類SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107腫瘤迅速縮小及癥狀緩解第3類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫瘤癥狀不明顯或者低侵襲性疾病的患者第1類轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者第2類轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)的、腫負(fù)荷高，或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者

16療效評(píng)估目前的評(píng)估指標(biāo)RR、PFS、OS、QoL可能的新指標(biāo)?早期腫瘤縮小疾病進(jìn)展時(shí)腫瘤的大小癥狀緩解

17療效預(yù)測(cè)指標(biāo)——早期腫瘤縮小

18誘導(dǎo)腫瘤縮小很重要增加手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的機(jī)會(huì)促進(jìn)癥狀緩解改善長(zhǎng)期生存腫瘤縮小

19第8周時(shí)的相對(duì)縮小00.5–0.5–1.01.0愛必妥+FOLFIRIFOLFIRICRYSTAL研究：不同治療方案治療KRAS野生型患者第8周時(shí)的腫瘤縮小20%時(shí)間依賴性接受者操作曲線分析顯示腫瘤縮小預(yù)測(cè)療效的最佳截點(diǎn)為第8周時(shí)（第一次CT掃描）腫瘤縮小≥20%PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596P

20CRYSTAL研究：不同KRAS突變狀態(tài)與治療方案第8周時(shí)的早期腫瘤縮小55%45%57%43%36%64%55%45%KRAS野生型FOLFIRI(n=276)KRAS野生型愛必妥+FOLFIRI(n=251)KRAS突變型FOLFIRI(n=132)KRAS突變型愛必妥+FOLFIRI(n=161)<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596P

21CRYSTAL研究：愛必妥聯(lián)合FOLFIRI治療KRAS野生型患者的早期腫瘤縮小與PFS、OS0.00.20.40.60.81.0PFS率0510152025<20%*(n=91)≥20%*(n=159)*由研究者報(bào)告影像學(xué)評(píng)估結(jié)果，并經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)審查CI：可信區(qū)間；HR：風(fēng)險(xiǎn)比PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596P01020405060300.00.20.40.60.81.0OS率時(shí)間（月）<20%*(n=91)≥20%*(n=160)時(shí)間（月）中位PFS：11.8個(gè)月(95%CI9.6–14.0)中位PFS：7.3個(gè)月(95%CI5.5–9.0)PFSHR(95%CI)=0.643(0.480–0.862)P<0.003OS中位OS：28.3個(gè)月(95%CI24.6–31.9)中位OS：19.6個(gè)月(95%CI17.3–22.0)HR(95%CI)=0.368(0.256–0.529)P<0.0001

22OPUS研究：不同治療方案治療KRAS野生型患者第8周時(shí)的早期腫瘤縮小PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.398FOLFOX4500-50-20-100第8周時(shí)的相對(duì)縮小第8周時(shí)的相對(duì)縮小愛必妥+FOLFOX454/78例患者(69%)41/90例患者(46%)500-50-20-100

23OPUS研究：不同KRAS突變狀態(tài)與治療方案第8周時(shí)的早期腫瘤縮小PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.39854%46%42%58%31%69%50%50%KRAS野生型FOLFOX4(n=90)KRAS野生型愛必妥+FOLFOX4(n=78)KRAS突變型FOLFOX4(n=57)KRAS突變型愛必妥+FOLFOX4(n=72)<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%

24PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.3980481620121.00.80.60.40.20.0<20%*(n=24)≥20%*(n=54)061224303642181.00.80.60.40.20.0<20%*(n=24)≥20%*(n=54)*由研究者報(bào)告影像學(xué)評(píng)估結(jié)果，并經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)審查中位PFS：11.9個(gè)月(95%CI11.6–12.2)中位PFS：5.7個(gè)月(95%CI4.5–6.8)中位OS：26.0個(gè)月(95%CI22.8–29.3)中位OS：15.7個(gè)月(95%CI6.2–25.2)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)=0.41(0.23–0.73)P=0.002風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)=0.24(0.12–0.49)P<0.0001時(shí)間（月）PFSOSPFS率OS率OPUS研究：愛必妥聯(lián)合FOLFOX4治療KRAS野生型患者的早期腫瘤縮小與PFS、OS時(shí)間（月）

25靶向藥物一線治療mCRC靶向藥物一線治療mCRC患者提供的臨床益處大于單純化療治療專家建議針對(duì)需要接受一線強(qiáng)力治療的患者采用選擇性治療方案PFSRROS

26一線治療mCRC的臨床研究：療效&安全性

27*KRAS野生型；FX=FOLFOX/XELOX靶向藥物一線治療mCRC的關(guān)鍵臨床研究臨床療效治療方案*西妥昔單抗貝伐單抗*帕尼單抗RR(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS57.3vs34.0(P=0.0027)NO16966(FX)38.0vs38.0(NS)PRIME55.0vs48.0(NS)RR(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL57.3vs39.7(P<0.0001)NARR(%)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz44.8vs34.8(P=0.004)PFS(月)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS8.3vs7.2HR=0.567(P=0.0064)NO16966(FX)9.4vs8.0HR=0.83(P=0.0023)PRIME9.6vs8.0HR=0.80(P=0.02)PFS(月)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL9.9vs8.4HR=0.696(P=0.0012)NAPFS(月)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz10.6vs6.2HR=0.54(P<0.001)OS(月)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS22.8vs18.5HR=0.855(NS)NO16966(FX)21.3vs19.9HR=0.89(NS)PRIME23.9vs19.7HR=0.83(NS)OS(月)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL23.5vs20.0HR=0.796(P=0.0094)NAOS(月)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz20.3vs13.6HR=0.66(p<0.001)

28西妥昔單抗或帕尼單抗一線治療mCRC的關(guān)鍵臨床研究：安全性*KRAS野生型在西妥昔單抗臨床研究中，皮疹指的是3級(jí)皮疹不良事件(AE)治療方案*西妥昔單抗*帕尼單抗任何3/4級(jí)AE(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS76vs70PRIME84vs69任何3/4級(jí)AE(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL79.3vs61.0NA皮疹(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS18.0vs0.6PRIME36vs2皮疹(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL16.2vs0NA腹瀉(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS8vs7PRIME18vs9腹瀉(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL15.7vs10.5NA

292011：mCRC的決策流程預(yù)測(cè)標(biāo)志物臨床腫瘤特性患者特征/合并癥患者的主觀意見治療目標(biāo)的定義選擇一線化療方案初始治療（考慮起始劑量!）預(yù)測(cè)標(biāo)志物：KRAS用于EGFR可行性調(diào)整治療目標(biāo)：依據(jù)新的治療目標(biāo)改變治療方案依據(jù)藥物毒性選擇治療方案4–6周

30篩選出60%的患者（KRAS野生型）進(jìn)行個(gè)體化治療相對(duì)于一種方案針對(duì)所有患者而言，個(gè)體化治療是一種最佳的治療方案通過生物標(biāo)記物優(yōu)化臨床療效有效率(%)FOLFIRIFOLFOX愛必妥+FOLFIRI愛必妥+FOLFOXCRYSTALOPUSP=0.0038P=0.064393647460102030405060總體的患者人群CRYSTALOPUS有效率(%)010203040506070FOLFIRIFOLFOX愛必妥+FOLFIRI愛必妥+FOLFOX57344057P<0.0001P=0.0027KRAS野生型患者VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408–417;BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663–671;VanCutsemE,etal.ASCOGI2010AbstractNo.281;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011(EpubJan12).

31臨床實(shí)踐中的KRAS檢測(cè)

32一線治療mCRC方案：KRAS與ORR研究治療方案KRASn客觀有效率率(%)?(%)CRYSTAL1FOLFIRI+愛必妥野生型突變型31621457.331.326OPUS2FOLFOX4愛必妥野生型突變型827757.333.823.5CELIM3FOLFOX6/FOLFIRI+愛必妥野生型突變型6727704129Rivera20094卡培他濱+愛必妥野生型突變型292948.324.124.2CECOGCORE15FOLFIRI+愛必妥野生型突變型283250419CECOGCORE15FOLFOX6+愛必妥野生型突變型3423563026EMR62202-0456FOLFIRI+愛必妥野生型突變型291955.231.623.6PRIME7FOLFOX4+帕尼單抗野生型突變型325221554015CAIRO28卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐單抗+愛必妥野生型突變型1589861.445.915.5PACCE9以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療+貝伐單抗+帕尼單抗野生型突變型20113550473PACCE9以伊立替康為基礎(chǔ)的化療+貝伐單抗+帕尼單抗野生型突變型5747543024COIN10奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶+愛必妥野生型突變型362297644321NORDICVII11FLOX+愛必妥野生型突變型9772464931.VanCutsemetal.2009;2.Bokemeyeretal.2009;3.Folprechtal.2009;4.Riveraetal.2009;5.Ocvirketal.2010;6.Martinellietal.2008;7.Douillardetal.2009;8.Toletal.2009;9.Hechtetal.2009;10.Maughanetal.2009;11.Tveitetal2009.

33一線治療mCRC方案：KRAS與PFS研究治療方案KRASn無進(jìn)展生存時(shí)間(月)中位?(月)CRYSTAL1FOLFIRI+愛必妥野生型突變型3162149.97.42.5OPUS2FOLFOX4+愛必妥野生型突變型82778.35.52.8Rivera20093卡培他濱+愛必妥野生型突變型29298.662.6CECOGCORE14FOLFIRI+愛必妥野生型突變型28328.48.10.3CECOGCORE14FOLFOX6+愛必妥野生型突變型34239.17.21.9EMR62202-0455FOLFIRI+愛必妥野生型突變型29199.45.63.8PRIME6FOLFOX4+帕尼單抗野生型突變型3252219.67.32.3CAIRO27卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐單抗+愛必妥野生型突變型1589810.58.12.4PACCE8以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療+貝伐單抗+帕尼單抗野生型突變型201135108.31.7COIN9奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶+愛必妥野生型突變型3622978.66.52.1NORDICVII10FLOX+愛必妥野生型突變型97727.99.21.31.VanCutsemetal.2009;2.Bokemeyeretal.2009;3.Riveraetal.2009;4.Ocvirketal.2010;5.Martinellietal.2008;6.Douillardetal.2009;7.Toletal.2009;8.Hechtetal.2009;9.Maughanetal.2009;Tveitetal2009.

34不同治療組KRAS野生型mCRC患者OS的薈萃分析0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506FOLFIRI/FOLFOX4(n=447)愛必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=398)中位OS19.5個(gè)月23.5個(gè)月(95%CI)(17.8–21.1)(20.7–25.7)風(fēng)險(xiǎn)(95%Cl)P值0.81(0.69–0.94)0.0062OS率時(shí)間（月）愛必妥+FOLFIRI/FOLFOX4FOLFIRI/FOLFOX4

35CRYSTAL研究和OPUS研究的薈萃分析：BRAF突變患者可能從愛必妥聯(lián)合化療治療中獲益KRAS野生型/BRAF突變型薈萃分析化療中位OS（月）9.9風(fēng)險(xiǎn)比P值中位PFS（月）3.7風(fēng)險(xiǎn)比P值客觀有效率（%）13.2P值在這一薈萃分析中，有8.8%的KRAS野生型患者檢測(cè)到BRAF突變BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506預(yù)后

36KRAS野生型/BRAF突變型薈萃分析(n=70)化療愛必妥+化療中位OS（月）9.914.1風(fēng)險(xiǎn)比P值中位PFS（月）3.77.1風(fēng)險(xiǎn)比P值客觀有效率（%）13.221.9P值BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.35060.630.080.690.270.46CRYSTAL研究和OPUS研究的薈萃分析：BRAF突變患者可能從愛必妥聯(lián)合化療中獲益在這一薈萃分析中，有8.8%的KRAS野生型患者檢測(cè)到BRAF突變。

37OS率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506時(shí)間（月）KRAS野生型/BRAF野生型mCRC患者OS的薈萃分析KRAS野生型/BRAF野生型HR(95%CI)：0.840(0.710–0.993)；P=0.041愛必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=349)：中位OS24.8個(gè)月FOLFIRI/FOLFOX4(n=381)：中位OS21.1個(gè)月

38為什么要進(jìn)行KRAS檢測(cè)?KRAS突變狀態(tài)能判斷mCRC患者接受抗EGFR單抗治療的療效愛必妥+化療是能顯著改善KRAS野生型患者療效的一線治療方案1,2帕尼單抗單藥治療僅對(duì)KRAS野生型患者有效3高達(dá)65%的mCRC患者為KRAS野生型1,2進(jìn)行KRAS檢測(cè)有助于優(yōu)化治療的療效，避免不必要的化療帶來的毒性反應(yīng)，減少醫(yī)療費(fèi)用1.VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408–1417;2.BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663–671;3.AmadoRG,etal.JClinOncol2008;26:1626–1634

39何時(shí)進(jìn)行檢測(cè)NationalComprehensiveCancerNetwork.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:Coloncancerv.3.2008對(duì)于大多數(shù)腫瘤，進(jìn)行初始檢測(cè)現(xiàn)已成為一種標(biāo)準(zhǔn)措施，例如HER2在乳腺癌中的表達(dá)；bcr/abl+在慢性髓性白血病中的表達(dá)2008年NCCN指南推薦指出“對(duì)原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移部位的病灶進(jìn)行KRAS基因狀態(tài)檢測(cè)是所有確診的mCRC患者治療前工作的一部分”邏輯上要求在診斷時(shí)進(jìn)行檢測(cè)——確保能夠選擇最佳的治療方案

40用于KRAS檢測(cè)的樣本制備在診斷時(shí)獲取腫瘤樣本（推薦）；新鮮冷凍的或福爾馬林包埋的組織均能用于檢測(cè)組織包塊必須含有>70%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞（采用H&E染色）病理專家證實(shí)組織是癌性的；制備DNA樣本用于KRAS檢測(cè)

41臨床治療決策病史合并癥同時(shí)接受的治療KRAS狀態(tài)=以此為依據(jù)來選擇治療方案

42多學(xué)科治療小組多學(xué)科治療小組的專家對(duì)mCRC患者進(jìn)行分類的一致性很重要，因?yàn)檫@一分類會(huì)影響治療方案的選擇

43結(jié)論

44如何為mCRC患者提供最大獲益?確定mCRC患者的最佳治療策略和治療目標(biāo)基于患者特征來確定治療目標(biāo)加強(qiáng)不同醫(yī)療團(tuán)隊(duì)間的合作采取多學(xué)科合作能為mCRC患者選擇最佳的治療方案一線個(gè)體化治療mCRC識(shí)別預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物

45謝謝