影響藥物經(jīng)皮吸收的劑型因素

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1、影響藥物經(jīng)皮吸收的劑型因素1、給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的影響TDDS的結(jié)構(gòu)可以分為膜控釋型和骨架型兩人類。即骨架型膜控釋型兩者的主要區(qū)別在于：膜控釋型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)是通過控釋膜控制(減少)藥物釋放。該系統(tǒng)的基本構(gòu)造如下圖所示，藥物貯庫膜控釋型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖主要由無滲透性的被襯層、藥物貯庫、控釋膜和黏膠層I川部分組成，在黏膠層外還有便于貯存和運輸?shù)姆勒硨?。背襯層通常以鋁箔或不透性聚合物材料制備，要求無滲透性、易于與控釋膜符合，被襯便于印刷商標、藥名和劑量等文字。藥物貯庫可以采用多種

2、方法制備，例如將藥物分散在聚異丁烯壓敏膠中涂布而成，也可以混懸在膜不滲透的黏稠流體如硅油或半固體軟膏基質(zhì)屮?？蒯屇び删酆衔锊牧霞庸ざ傻奈⒖啄せ驘o孔膜，例如乙烯■醋酸乙烯共聚物是較常用的一種膜材。粘附層可以運用各種壓敏膠，如硅橡膠類、丙烯酸類或聚異丁烯類。'膜控釋型TDDS的釋藥速度與聚合物的結(jié)構(gòu)、膜孔的大小、組成、藥物在其中的滲透系數(shù)、膜的厚度以及黏膠層的組成及厚度有關(guān),例如Transderm-Nitro和Transderm-Scop,Cataores-TTS均是膜控釋的TDDS,這類系統(tǒng)的釋藥速率可以用下式表示:dQ=

3、ACrdt~l/pm+l//7a式中，A為釋藥面積；Q為釋藥量；Cr是藥庫中藥物濃度；Pm和Pa分別是藥物在黏膠層和控釋膜中的滲透系數(shù)，其中：Pa=Km和K訕分別是藥庫/膜和膜/黏膠層界血的分配系數(shù)；Dm.久分別是膜及黏膠層內(nèi)藥物的擴散系數(shù)分別是膜厚度和膠層厚度。若黏膠層中藥物的滲透系數(shù)久口Pm1/幾+1/幾g1/An當久不能忽略時則有:JQ_AKm/iKa/mDaDmC硝酸甘油、雌二醇、東袞君堿等都是按該類型制備的TDDS,這些制劑的一般生產(chǎn)流程如下圖:混合A藥物貯庫A定量注射泵壓敏膠———箔一——涂膠——A膜材膜材——

4、粘層真空復合切割膜控釋型TDS成品東萇若堿貼片為膜控型TDDS,由五層組成。第一層為防粘層，在制劑中起保護作用;笫二層為黏膠層，含有少量藥物，提供首劑量并能粘貼在皮膚上;第三層為控釋膜層，能控制藥物從藥庫層中的釋放速度;第四層為藥庫層，藥物以一定濃度溶于或以極小粒子分散于礦物油及高分子材料（如ch3HCCH2聚丙烯門,聚異丁烯ch2）膠漿中;第五層為背襯層，由鋁塑膜或其他非滲透性聚合物構(gòu)成，能防止揮發(fā)性的逸出，也是該制劑的支持層。通常在骨架型TDDS小只有一個含藥層，藥物的釋放速率往往隨時間而減慢。為了克服這個缺點，可以采

5、用雙層或多層含藥骨架，與皮膚接觸的下層藥物濃度低，上層濃度較高,rtr丁?濃度梯度可使藥物恒速持久地釋放。高艷麗等采用這一技術(shù)設計了孕二烯酮和塊雌醇的復方避孕貼劑，體內(nèi)外透皮研究表明藥物能夠維持7天的恒速釋放。2、儲庫或骨架材料的影響TDDS的基質(zhì)材料組成會影響藥物的釋放性能。洛解和分散藥物的介質(zhì)能影響藥物在儲庫屮的熱力學活性，即影響藥物的溶解度.釋放度和藥物在給藥系統(tǒng)與皮膚間的分配行為。經(jīng)皮滲透促進劑會促進藥物對皮膚的滲透性，其在穿透皮膚的過程中與皮膚相互作用,從而改變皮肽的屏障性能。一些常用的經(jīng)皮促滲劑見附件。TDDS

6、常用一些高分子材料作為基質(zhì)，高分子材料的聚合物種類和用量會影響基質(zhì)的結(jié)構(gòu)與黏性，高分子材料的聚合物度高或用量大，則藥物的擴散系數(shù)小，對藥物的釋放有影響。3、藥物的存在狀態(tài)大部分TDDS中的藥物一般以無定形的形式高度分撒不在基質(zhì)材料中。微儲庫型TDDS是先將藥物分散在水溶性聚合物中，再將此混懸液分散在骨架材料中，在高切變機械力下,使形成微小的球形液滴然后迅速交聯(lián)聚合物使之成為穩(wěn)定的分散系統(tǒng)，球形液滴由此成為微世藥物儲庫，集合物即為骨架交聯(lián)聚合物形成控釋膜。藥物的釋放是先溶解任水溶性的聚合物屮，繼而向骨架材料中分配，擴散通過骨

7、架到達皮膚表面，藥物釋放速度受分配過程和擴散過程的控制。AvevaDrugDeliverySystem公司開發(fā)了一種結(jié)品儲庫技術(shù)用于經(jīng)皮給藥。該技術(shù)基于藥物在黏附性聚合物內(nèi)呈過飽和狀態(tài)，使部分藥物結(jié)晶。TDDS中既存在分子狀態(tài)的藥物,又有固體結(jié)晶，使得較小面積的貼片屮藥物含量增加，且可持續(xù)釋藥，通過調(diào)節(jié)結(jié)晶比例可獲得適宜的釋藥速度。4、pH的影響在經(jīng)皮吸收過程中，當藥物溶解在皮膚表血的液體中吋，可能會發(fā)生解離。皮膚表面和給藥系統(tǒng)內(nèi)的pH是影響有機酸類和有機堿類藥物解離程度的主要因索，因為離子型藥物的滲透系數(shù)較小，因而會影響

8、藥物的經(jīng)皮穿透。當溶液中同時存在分子型與離子型兩種形式時,兩種形式的藥物以不同的速度通過皮膚，總的透皮速率與它們各自的滲透系數(shù)和濃度有關(guān)。藥物的解離程度由藥物的pKa與介質(zhì)的pH所決定。