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1、學(xué)校代碼：10385分類(lèi)號(hào)：研究生學(xué)號(hào)：1500215020密級(jí)：碩士學(xué)位論文表達(dá)人源NTCP的小鼠肝細(xì)胞限制HBV的生活史HBVlifecycleisrestrictedinmousehepatocytesexpressinghumanNTCP作者姓名：王宇澤指導(dǎo)教師：林毅教授學(xué)科：生物學(xué)研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)所在學(xué)院：化工學(xué)院論文提交日期：二〇一五年四月十日學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明茲呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的研究成果。論文寫(xiě)作中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究?jī)?nèi)容，如參
2、考他人或集體的科研成果，均在論文中以明確的方式說(shuō)明。本人依法享有和承擔(dān)由此論文所產(chǎn)生的權(quán)利和責(zé)任。論文作者簽名：簽名日期：學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)聲明本人同意授權(quán)華僑大學(xué)有權(quán)保留并向國(guó)家機(jī)關(guān)或機(jī)構(gòu)送交學(xué)位論文的復(fù)印件和電子版，允許學(xué)位論文被查閱和借閱。本人授權(quán)華僑大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部?jī)?nèi)容或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。論文作者簽名：指導(dǎo)教師簽名：簽名日期：簽名日期：摘要摘要近來(lái)的研究表明，人類(lèi)鈉離子?；赡懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP或SLC10
3、A1）是乙型肝炎病毒（HBV）的一個(gè)功能性細(xì)胞膜受體。體外的過(guò)表達(dá)以及敲低實(shí)驗(yàn)都證明了NTCP能夠介導(dǎo)HBV或者包裹了HBV外膜蛋白的丁型肝炎病毒（HDV）對(duì)人肝細(xì)胞的特異性侵染；這一功能也在其他一些物種的肝炎病毒及其對(duì)應(yīng)的宿主細(xì)胞上得到驗(yàn)證。然而，NTCP是否能夠介導(dǎo)HBV感染小鼠肝細(xì)胞的問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。由于缺少可用的HBV敏感小鼠模型，HBV在預(yù)防和治療等領(lǐng)域的研究均受到了極大地限制。因此，研究NTCP是否能夠支持小鼠肝細(xì)胞對(duì)HBV感染具有敏感性具有重大的意義。本論文的數(shù)據(jù)揭示了小鼠NTCP
4、對(duì)HBV侵染支持性上的缺陷阻止了病毒在小鼠肝細(xì)胞中的感染；然而，盡管人NTCP能夠支持包裹了HBV外膜蛋白的HDV在人與小鼠肝細(xì)胞系HepG2、AML-12、Huh7和Hepa1-6中的感染和增殖，只有外源表達(dá)人NTCP的人肝細(xì)胞系HepG2和AML-12具有對(duì)HBV的敏感性，而小鼠肝細(xì)胞Huh7、Hepa1-6以及原代肝細(xì)胞都不能單純地通過(guò)表達(dá)人NTCP獲得對(duì)HBV完整生活史的支持能力。由此推論，人NTCP能夠支持HBV感染人肝細(xì)胞，卻無(wú)法介導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞對(duì)HBV的敏感性。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HB
5、V無(wú)法感染小鼠肝細(xì)胞不僅因?yàn)樾∈驨TCP無(wú)法介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞膜，小鼠肝細(xì)胞在HBV進(jìn)入細(xì)胞膜后同樣不能支持病毒的擴(kuò)增。通過(guò)外源導(dǎo)入的HBV基因組能夠產(chǎn)生病毒的實(shí)驗(yàn)證明了小鼠肝細(xì)胞支持HBV基因組整合后的增殖步驟；而轉(zhuǎn)入人肝細(xì)胞因子抑或是抑制細(xì)胞固有免疫都不能使小鼠肝細(xì)胞獲得對(duì)HBV侵染的敏感性。由此，在小鼠肝細(xì)胞中仍然還有未知的HBV感染限制因素存在，只有鑒定和消除限制因素才有可能最終建立HBV敏感的小鼠模型。關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒鈉離子?；赡懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白小鼠肝細(xì)胞HBV敏感小鼠模型IAbstrac
6、tAbstractRecentstudieshaverevealedthathumansodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide(SLC10A1orNTCP)isafunctionalcellularreceptorforhepatitisBvirus(HBV).However,whetherhumanNTCPcansupportHBVinfectioninmousehepatocytecelllineshasnotbeenclarified.Becau
7、seanHBV-permissiblemousemodelwouldbehelpfulforthestudyofHBVpathogenesis,itisnecessarytoinvestigatewhetherhumanNTCPsupportsthesusceptibilityofmousehepatocytecelllinestoHBV.TheresultsshowthatexogenoushumanNTCPexpressioncanrendernon-susceptibleHepG2(huma
8、n),Huh7(human),Hepa1–6(mouse),AML-12(mouse)celllinesandprimarymousehepatocyte(PMH)cellssusceptibletohepatitisDvirus(HDV)whichemploysHBVenvelopeproteins.However,humanNTCPcouldonlyintroduceHBVsusceptibilityinhuman-derivedHepG2andHuh7cells,butnot
