外源化學(xué)物的特殊毒性致癌

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1、外源化學(xué)物的致癌作用惡性腫瘤是目前危害人類生命健康的嚴(yán)重疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料表明,全球癌癥每年發(fā)病1000萬(wàn)人,死亡700萬(wàn)人,是僅次于心血管病的人類第2號(hào)殺手。惡性腫瘤對(duì)人類健康的危害80%-90%的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中化學(xué)因素約占90%以上。研究化學(xué)物致癌作用已有二百多年的歷史。最早關(guān)于化學(xué)物致癌研究1775年發(fā)現(xiàn)煤煙和煤焦油可以引起煙囪清掃工發(fā)生陰囊癌，其原因可能與其幼年接觸煤煙塵有關(guān)。百年后發(fā)現(xiàn)苯胺染料生產(chǎn)工人可得膀胱癌，化學(xué)致癌問(wèn)題逐漸引起人們得關(guān)注。一、人類化學(xué)致癌物化學(xué)致癌作用:環(huán)境中的有害因素引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程.化學(xué)致癌物(

2、chemicalcarcinogen):凡能引起動(dòng)物和人類的的腫瘤,增加其發(fā)病率或死亡率的化合物.分類遺傳毒性致癌物Genotoxiccarcinogens非遺傳毒性致癌物nongenotoxiccarcinogens直接致癌物間接致癌物無(wú)機(jī)致癌物終致癌物促長(zhǎng)劑內(nèi)分泌調(diào)控劑免疫抑制劑細(xì)胞毒劑過(guò)氧化物酶體增殖劑固體物質(zhì)根據(jù)致癌物的致癌作用分類組1:對(duì)人類是致癌物，87種；組2:對(duì)人類是很可能或可能致癌物組2A:對(duì)人類很可能是致癌物，63種；組2B:對(duì)人類是可能致癌物，234種；組3:現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類，493種；組4:對(duì)人類可能是非致癌物，1種。國(guó)際癌癥研究中心（2002）二、化學(xué)

3、致癌物的代謝活化與滅活前致癌物近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物才具致癌作用的化合物。前致癌物經(jīng)代謝活化過(guò)程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物，必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。前致癌物(precarcinogens)近致癌物(proximatecarcinogens)直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。終致癌物(ultimatecarcinogens)三、化學(xué)致癌物作用的靶子DNA靶非DNA靶紡錘絲DNA修復(fù)、基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)酶一、化學(xué)致癌作用--多因素、多基因參與的多階段過(guò)程（一）多因素遺傳因素環(huán)境因素化學(xué)物理生物（二）

4、多基因（原）癌基因抑癌基因凋亡基因腫瘤易感基因化學(xué)致癌過(guò)程（三）多階段引發(fā)階段促長(zhǎng)階段進(jìn)展階段總起來(lái)說(shuō)，癌癥的發(fā)生是一個(gè)多階段逐步演變的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)一系列進(jìn)行性的改變而向惡性發(fā)展。在這一過(guò)程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活和高表達(dá)的發(fā)生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，還涉及大量細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因功能的改變。這一過(guò)程可以由于先天遺傳的缺陷而較早發(fā)生（即源于遺傳種系細(xì)胞的癌癥），也可由于后天的各種環(huán)境因素作用導(dǎo)致體細(xì)胞基因突變而在生命的較晚時(shí)期發(fā)生（此類通常更為多見(jiàn)）。因此，將癌癥的發(fā)生人為劃分為啟動(dòng)期、促進(jìn)期和發(fā)展期。由于需要積累的突變涉及很多基因，因此，這個(gè)癌癥

5、進(jìn)展的過(guò)程一般長(zhǎng)達(dá)數(shù)年到數(shù)十年。癌癥的發(fā)生是在多種環(huán)境致癌物、致癌因子或致癌條件的協(xié)同作用下，經(jīng)過(guò)起始、促進(jìn)、積累（進(jìn)展）這樣一個(gè)多階段的順序化過(guò)程，在不同階段相繼有不同原癌基因(proto-oncogene)的激活、抑癌基因(tumorsuppressorgene)的失活和細(xì)胞凋亡(apoptosis)調(diào)節(jié)失控，使細(xì)胞的增殖、分化與凋亡三者之間的平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致腫瘤的形成。二、細(xì)胞增殖與致癌作用三、細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程細(xì)胞凋亡apoptosis：是細(xì)胞循自身程序結(jié)束其生命的主動(dòng)死亡的過(guò)程，是由基因控制的個(gè)別細(xì)胞發(fā)生的自主有序的死亡，具有特征的形態(tài)和生化改變。確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)，維持內(nèi)環(huán)

6、境穩(wěn)定，發(fā)揮積極的防御功能。凋亡過(guò)程受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡相關(guān)基因激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜細(xì)胞核凋亡誘導(dǎo)因素+Dnase激活Caspases激活死亡信號(hào)蛋白酵素四、DNA修復(fù)與致癌過(guò)程五、某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程如：石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯(lián)苯、TCDD涉及：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、紡錘絲、DNA修復(fù)系統(tǒng)、基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等?；瘜W(xué)毒物致癌性判別一、短期試驗(yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn)（二）惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)又稱細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(三)哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)1.小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)2.大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钫T發(fā)試驗(yàn)3.小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)4.雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)二、哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（一）動(dòng)物選擇對(duì)誘發(fā)腫瘤的易感

7、性。因此，要考慮物種、品系、年齡和性別。物種的選擇對(duì)受試物有特定的靶器官時(shí)尤為重要。如大鼠對(duì)誘發(fā)肝癌敏感，小鼠對(duì)誘發(fā)肺腫瘤敏感。品系不同，表現(xiàn)也不同，如同是小鼠，A系及亞系誘發(fā)肺腫瘤敏感。還應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤，應(yīng)選自發(fā)率較低者。年齡多使用斷乳或斷乳不久的動(dòng)物，性別一般是雌雄各半。（二）動(dòng)物數(shù)量為避免假陰性，每組動(dòng)物數(shù)較一般毒性試驗(yàn)為多。一般每組動(dòng)物數(shù)雌雄各50只。如當(dāng)對(duì)照腫瘤自發(fā)率為1%，而染毒組腫瘤