嗎替麥考酚酯分散片29臨床研究計(jì)劃方案

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1、資料項(xiàng)目：29第川部分：臨床研究資料藥品名稱：嗎替麥考酚酯分散片注冊分類：化學(xué)藥品第旦類第—項(xiàng)規(guī)(1)0.25g(2)0.5g資料項(xiàng)目名稱：臨床研究計(jì)劃與研究方案資料整理負(fù)責(zé)人：陸建東資料整理單位：江蘇神龍藥業(yè)有限公司資料整理人：陸建東、金春資料整理起止日期：2004年11月?2005年2月原始資料保存地點(diǎn)：江蘇神龍藥業(yè)有限公司聯(lián)系人：張靜娟聯(lián)系電話：025-83310081.13912976255藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案代碼:申報(bào)單位：江蘇神龍藥業(yè)有限公司嗎替麥考酚酯分散片人體相對生物利用度試驗(yàn)方案29?1試驗(yàn)?zāi)康目疾旖K神龍

2、藥業(yè)有限公司研制的嗎替麥考酚酯分散片的生物利用度，并與參比藥物相比，通過生物利用度等效性檢驗(yàn)，驗(yàn)證試驗(yàn)藥物與參比藥物在體內(nèi)質(zhì)量上是否具有一致性。29.2研究條件及血藥濃度測定方法的建立（1）在臨床藥理基地進(jìn)行試驗(yàn)，配有相應(yīng)的醫(yī)療監(jiān)護(hù)及急救條件。試驗(yàn)方案報(bào)倫理委員會批準(zhǔn)后方可實(shí)施。（2）血藥濃度測定方法應(yīng)具有特異性，并符合精密度、準(zhǔn)確度要求。29?3受試者的入選條件及排除標(biāo)準(zhǔn)29.3.1入選條件（1）年齡:18-40歲，同一批試驗(yàn)?zāi)挲g不宜相差10歲；（2）性別：男性；（3）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重+10%,體重單位以千克（kg）計(jì)；（4

3、）健康狀況：良好，即經(jīng)肝、腎功能、胸片及心電圖等檢杳合格的健康者；（5）試驗(yàn)前停用一切藥品，并至少持續(xù)2周，受試詢一周禁止進(jìn)行獻(xiàn)血等冇損機(jī)體的行為；（6）非過敏休質(zhì)，無己知的藥物過敏史；（7）以往無重耍臟器疾病史者；（8）無影響藥物代謝的其它因素，無吸煙、飲酒或吸毒歷史；（9）對試驗(yàn)內(nèi)容及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)充分了解，并在試驗(yàn)前簽署知情同意書。29.3.2剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）試驗(yàn)期間發(fā)生不良反應(yīng)而無法堅(jiān)持試驗(yàn)者；（2）試驗(yàn)期間因身體狀況不良或生病經(jīng)臨床醫(yī)師認(rèn)可需服用其它藥物者；（3）試驗(yàn)期間不遵守臨床醫(yī)師和試驗(yàn)研究人員要求，吸煙、嗜

4、酒者；（4）試驗(yàn)期間不能遵守試驗(yàn)安排，不按規(guī)定服藥者；（5）受試屮途要求退出者。29.4受試者例數(shù)18?24例。29?5實(shí)驗(yàn)材料29.5?1供試藥品及來源嗎替麥考酚酯分散片：曲江蘇神龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn)提供。規(guī)格:0.25g批號：040412、040413、04041429.5.2對照藥品及來源市售嗎替麥考酚酯片劑（驍悉）：羅氏公司提供。批號：******規(guī)格:0.5g29?6試驗(yàn)方法及程序（1）采用雙周兩制劑交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（2）單次給藥;（3）洗凈期為1周；（4）禁食過夜（10小時(shí)以上），于次H早晨空腹服用受試制劑或參比制劑

5、，用200ml溫開水送服；（5）取血時(shí)間:服藥前、服藥后10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、9.0、12.0、24小時(shí)取靜脈血5毫升于肝素抗凝的試管中;（6）血樣3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，取血漿貯于?20°C冰箱中；（7）血液屮藥物濃度的測定選用靈墩度高、專屈性強(qiáng)、謀差小的測定方法，如HPLC方法測定血漿嗎替麥考酚酯的含量；a、建立冋歸曲線；b、回收率不低于70%（含高、中、低三種濃度的測定結(jié)果），且重現(xiàn)性好;c、精密度（日間、日內(nèi)變異系數(shù)）小丁10%（含高、中、低三種濃度的

6、測定結(jié)果）。（8）服藥后2小時(shí)方能飲水，4小時(shí)后統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐；（9）受試期間避免劇烈運(yùn)動；（10）取血樣在臨床監(jiān)護(hù)室屮進(jìn)行；（11）觀察并記錄受試者的不良反應(yīng)，對嚴(yán)重不良反應(yīng)耍有應(yīng)急措施，必要時(shí)應(yīng)停止試驗(yàn)。29?7實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、受試者經(jīng)時(shí)過程的血藥濃度數(shù)據(jù)及經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合的血藥濃度■時(shí)間曲線；2、生物利用度所需的冇關(guān)參數(shù)及其它藥代動力學(xué)參數(shù)（1）AUC（總吸收量），即血藥濃度■時(shí)間曲線卜?面積，可采用梯形法則計(jì)算；（2）Cmax（峰濃度），即血藥峰值濃度，曲血藥濃度■時(shí)間曲線直接讀??；（3）Tmax（達(dá)峰吋間），即藥物達(dá)到血藥峰值

7、的吋間，由血藥濃度■時(shí)間曲線直接讀取；（4）tl/2（清除半衰期），即血藥濃度降為峰值一半的時(shí)間，由血藥濃度■時(shí)間曲線尾部幾個(gè)點(diǎn)的血藥濃度的對數(shù)對時(shí)間t進(jìn)行回歸，由直線斜率求算消除速率常數(shù)Ke,并由此計(jì)算tl/2o29?8生物利用度的計(jì)算及生物等效性評價(jià)29.8?1生物利用度計(jì)根據(jù)試驗(yàn)藥物與參比藥物的吸收總量，計(jì)算相對生物利用度。F=AUCa/AUCbX100%AUCa：試驗(yàn)約物血約濃度?時(shí)間曲線下面積；AUCb：參比藥物血藥濃度■時(shí)間曲線下而積。29.8.2生物等效性評價(jià)對約物動力學(xué)主要參數(shù)（AUC、Cmax）進(jìn)行生物等效

8、性評價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析先將AUC、Cmax分別進(jìn)行對數(shù)變換后再做方差分析，雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（l-2a）置信區(qū)間法，若受試制劑參數(shù)AUC的90%可信限落在參比試劑80-125%范疇內(nèi)，Cmax落在70?143%的范圍內(nèi)，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。受試者需知您被邀請參加嗎替麥考酚酯分散片藥代動