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1、復(fù)方中藥抗肝纖維化的研究進(jìn)展【摘?！拷陙?lái)對(duì)肝纖維化的病因病機(jī)、治法方藥及中藥抗肝纖維化的作用機(jī)制的研究取得了豐碩成果。肝纖維化病機(jī)主要是正氣虛損而邪氣未清，淤血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)；臨床治法以益氣化淤、活血化痰、扶正化淤、軟堅(jiān)散結(jié)或滋補(bǔ)肝腎為主。復(fù)方中藥抗肝纖維化的機(jī)理包括抑制膠原的生成，促進(jìn)膠原降解；通過(guò)抑制細(xì)胞增殖相關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制肝星狀細(xì)胞激活、增殖；通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因和細(xì)胞因子的活性，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡；同時(shí)可以下調(diào)模型大鼠差異表達(dá)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)正常蛋白質(zhì)合成?！娟P(guān)鍵詞】肝維維化中藥復(fù)方肝纖維化
2、是慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，是形成肝硬化的必經(jīng)病理階段，其特征是以膠原為主的細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)成分合成增多和/或降解相對(duì)不足而在肝內(nèi)過(guò)量沉積。近年來(lái)，眾多學(xué)者圍繞肝纖維化的病因病機(jī)、治法方藥和中藥抗肝纖維化的作用機(jī)制，開(kāi)展了臨床和實(shí)驗(yàn)研究，取得了豐碩成果，顯示中醫(yī)藥在抗肝纖維化治療中具有明顯的優(yōu)勢(shì)和較大的潛力。1肝纖維化的病因病機(jī)中醫(yī)學(xué)雖無(wú)肝纖維化的病名，但依其臨床表現(xiàn)可歸入“脅痛”“黃疸”“痞滿(mǎn)”“積聚”“鼓脹”等范疇。病因病機(jī)多從“濕、熱、毒、淤、虛”來(lái)闡述。王綿之認(rèn)為，肝失疏泄，氣機(jī)升降失常是肝纖維化的基本病
3、機(jī)［1］。關(guān)幼波則指出：“氣虛則血澀而痰凝”，氣虛血淤痰阻是本病的主要病機(jī)。錢(qián)英［2］認(rèn)為肝纖維化的過(guò)程是肝體損傷和肝用失調(diào)的過(guò)程，同時(shí)可以累及脾腎。劉紹能等［3］認(rèn)為肝病傳脾，肝郁脾虛，氣虛血淤，絡(luò)脈淤阻是肝纖維化的重要病機(jī)。劉平認(rèn)為本病主要由于氣陰虧虛，濕熱疫毒內(nèi)侵，血脈不利，脈絡(luò)淤阻所致。楊玲［4］認(rèn)為本病以氣機(jī)逆亂為始，繼則累及營(yíng)血、津液，痰淤交阻，結(jié)而成塊?？傊卫w維化病機(jī)復(fù)雜，經(jīng)歷由表及里、由實(shí)而虛的動(dòng)態(tài)變化,正氣虛損而邪氣未清，淤血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)。2復(fù)方中藥抗肝纖維化的臨床研究中醫(yī)治療肝纖維化以肝、脾
4、、腎為主，其治療方法有清熱祛濕、疏肝理脾、益氣健脾、化痰散結(jié)、扶正祛瘀、調(diào)肝補(bǔ)腎等多種治法，但目前研究最多的還是活血化淤及其變法，如益氣活血法、理氣活血法、解毒化淤法、軟堅(jiān)化淤法、清熱利濕化淤法等。2.1益氣活血姚希賢指出淤血為肝纖維化的病機(jī)關(guān)鍵，脾虛血運(yùn)無(wú)力為根本，因此活血化淤中藥應(yīng)配合益氣健脾藥［5］,如丹參配黃罠活血化淤、益氣健脾，能消除慢性肝病癥狀，改善肝功能，84%的患者用藥后肝脾回縮。中藥復(fù)方861沖劑治療慢性乙肝34例，通過(guò)對(duì)比治療前后肝組織病理，證明有明顯的減輕炎癥、促進(jìn)纖維化消退的作用［61肝復(fù)康（
5、主要成分包括丹參、黃義、白芍、柴胡等）使慢性肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原（PCIII）、IV型膠原（IV-0、層粘連蛋白（LN）均較治療前顯著降低［7］。王志華［8］以太子參、黃茯、丹參、生牡蠣、玄參、酷炙鱉甲治療慢性重型肝炎后肝纖維化，4個(gè)月后血清HA,LN,PCIII,IV-C及AFP水平顯著下降。2.2活血化痰肝纖維化是長(zhǎng)期由痰濕、氣滯、血淤而形成的病理產(chǎn)物。健肝散（田七、川尊、地龍、半夏、白芍）治療慢性肝炎，與丹參注射液比較，能明顯改善肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)HA,LN,PCIII,IV
6、-C,其中對(duì)HA,IV-C的作用最為顯著［9］o活血化痰方（瓜簍、郁金、丹參、僵蠶、萊脇子等）可以提高A/G比值，降低血清HA,PCIII,LN均值。2.3扶正化淤在多中心臨床試驗(yàn)中觀察到扶正化淤膠囊治療組肝組織纖維化分期降低1期以上者達(dá)52%,同時(shí)肝組織炎癥活動(dòng)度顯著下降;血清HA,LN,PCIII及IV-C含量較治療前顯著下降,血清Alb,ALT,AST,GGT,ALP均有顯著改善［10］。進(jìn)一步分析表明，扶正化淤膠囊對(duì)肝纖維化程度接近3期，伴炎癥活動(dòng)明顯及有脅痛、口干癥狀的患者，療效顯著［11］；對(duì)于肝硬化患者
7、能夠增加門(mén)脈血流速度,改善門(mén)脈高壓［12］；提高血支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值，糾JE氨基酸代謝紊亂［13］。2.4軟堅(jiān)散結(jié)復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化，能明顯改善血清川纖維化指標(biāo)，使腫大的脾臟回縮，門(mén)脈直徑下降；提高肝硬化患者血清白蛋白水平，減少住院次數(shù)；肝活檢表明肝組織炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度均有明顯改善，肝組織內(nèi)活化HSC數(shù)量明顯減少，而凋亡的活化HSC數(shù)量顯著增加［14］。與丫-干擾素聯(lián)用可以提高抗肝纖維化療效［15］。2.5滋補(bǔ)肝腎柔肝湯在一貫煎的基礎(chǔ)上去川楝子加丹參、龜板、鱉甲、黃罠等，治療慢性肝炎3個(gè)月后
8、患者血清HA,LN,PCIII,H靜脈主干內(nèi)徑均較治療前顯著下降，與使用干擾素a-2b的對(duì)照組相比有顯著性差異［16］。3復(fù)方中藥抗肝纖維化的機(jī)理3.1抑制膠原的生成,促進(jìn)膠原降解發(fā)生肝纖維化的時(shí)肝內(nèi)膠原纖維異常增生，降解不足，因此抗肝纖維化的任務(wù)是減少肝內(nèi)膠原的含量。肝纖維化基質(zhì)降解主要是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)作用的結(jié)果，肌成纖維細(xì)胞(M
