強直性脊柱炎課件

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強直性脊柱炎歷史（1）幾千年前古埃及人骨骼標本中曾發(fā)現(xiàn)從第４頸椎至尾椎的所有椎體全部融合連接成一塊骨骼2000年前，希臘名醫(yī)希波克拉底描述了一種疾病，患病者有脊椎和頸椎部疼痛，并可波及至骶骨《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹?！薄澳I痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭?！?/p>

1強直性脊柱炎歷史（2）1893年首次由俄國人Btchterev對此病做了比較詳細的描述1897年和1898年Strumpell及Marie又分別詳細報道了此病，故曾以別捷列夫病和馬－施二氏病命名20世紀３０年代有了詳細的放射學檢查的記錄

2強直性脊柱炎歷史（3）1961年在羅馬會議提出羅馬標準。1963年國際抗風濕聯(lián)盟將此病定名為強直性脊柱炎７０年代初，Brewerton等發(fā)現(xiàn)本病具有強力的ＨＬＡ-Ｂ２７抗原1976年Wright根據(jù)類風濕因子的陽性、陰性提出血清陽性和血清陰性關(guān)節(jié)炎，

3強直性脊柱炎歷史（4）我國自50年代曾稱此病為類風濕脊柱炎或中樞型類風濕關(guān)節(jié)炎1982年我國第一次風濕病專題學術(shù)會議決定采用強直性脊柱炎這一國際統(tǒng)一的命名類風濕脊柱炎和中樞型類風濕關(guān)節(jié)炎等診斷名稱均已停止使用。

4流行病學我國AS患病率：約0.3%男性多見，女性病情較輕遺傳傾向發(fā)病年齡為10-40歲，高峰在15-35歲>50歲及<8歲發(fā)病者少見5

5病因遺傳因素有家族聚集發(fā)病傾向HLA-B27感染因素細菌造成的胃腸道或泌尿道感染關(guān)系密切6

6AS與HLA-B27AS患者HLA-B27陽性檢出率為90％以上。而正常人HLA-B27陽性檢出率僅為5－7％HLA-B27陽性的人群是AS的易感人群。所有HLA-B27(+)的人，只有2-10%終將發(fā)展成強直性脊柱炎

7HLA-B27與ASHLA-B27基因可以影響疾病嚴重程度目前已經(jīng)分析出HLA-B27的結(jié)構(gòu)及氨基酸序列，根據(jù)DNA分型法，HLA-B27分為至少15亞型B2704、2705、2702呈正相關(guān)，B2709、2706呈負相關(guān)

8其他可能致病基因有：LMP2基因TAP等位基因TNF、補體、B因子HLA-B35、HLA-B39、HLA-B40、HLA-B60、HLA-DR8、

92、環(huán)境因素一般認為和感染有關(guān)。強直性脊柱炎發(fā)病與否，與細菌造成的胃腸道或泌尿道感染關(guān)系密切腸道陰性桿菌

10發(fā)病機制（1）分子模擬學說（Molecularmimicrytheory）有些細菌（如Klebsiella,Yersinia,Shigellaspp.）的片段結(jié)構(gòu)與B27結(jié)構(gòu)上的「凹槽」有相似之處，或許因而讓免疫細胞「誤認」！----誤認自己身上的正常細胞的B27（正常細胞都有B27）為入侵的細菌，因而引發(fā)自體免疫疾病

11發(fā)病機制（2）受體學說(Arthritogenicpeptidetheory)某些外來的細菌侵入人體后，會在關(guān)節(jié)等處產(chǎn)生一些抗原(可能是細菌的片段或代謝產(chǎn)物)。這些「抗原」可以與B27結(jié)合，并使得此結(jié)合后的復合體("B27+抗原")變成被免疫細胞攻擊的目標，因而引發(fā)一連串的免疫反應

12病理關(guān)節(jié)病理附著點炎：關(guān)節(jié)囊、肌腱、韌帶的骨附著點炎癥是其主要病理的特點。炎癥可引起相應的軟骨和骨出現(xiàn)病變，有骨破壞和新骨形成，最終附著端出現(xiàn)纖維化和骨化滑膜炎：滑膜細胞肥大和滑膜增生關(guān)節(jié)外病理虹膜炎、主動脈根炎、心傳導系統(tǒng)異常、上肺纖維化和空洞形成、前列腺炎等，為纖維結(jié)締組織結(jié)構(gòu)炎癥

13臨床表現(xiàn)（1）青年男性多見，發(fā)病年齡高峰為20~30歲40歲以后發(fā)病少見起病隱匿

14臨床表現(xiàn)（2）炎性腰背痛Calin標準(1977)柏林標準(2006)ASAS標準(2009)以下5項需滿足≥4項:起病年齡<40歲背痛≥3個月隱匿性發(fā)病晨僵活動后改善患者慢性背痛≥3個月,且滿足以下≥2項：晨僵>30分鐘活動而非休息后減輕后半夜痛醒交替性臀區(qū)痛患者慢性背痛≥3個月,且滿足以下≥4項：發(fā)病年齡<40歲隱匿起病活動后好轉(zhuǎn)休息時加重夜間痛(起床后好轉(zhuǎn))

15炎性下腰痛與機械性下腰痛的鑒別炎性下腰痛機械性下腰痛發(fā)病年齡＜40歲任何年齡起病慢急癥狀持續(xù)時間＞3個月＜4周晨僵＞1小時＜30分鐘夜間痛常常無活動后改善加劇骶髂關(guān)節(jié)壓痛多有無背部活動各方向受限僅屈曲受限擴胸度常減少正常神經(jīng)系統(tǒng)查體異常少見多見血沉增快常有多無骶髂關(guān)節(jié)X線異常常有常無

16臨床表現(xiàn)（3）外周關(guān)節(jié)癥狀髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)受累多見少見持續(xù)性和破壞性發(fā)病年齡越小，髖關(guān)節(jié)破壞越嚴重，預后越差附著點炎癥胸痛頸僵痛足跟痛

17臨床表現(xiàn)（4）后期表現(xiàn)腰椎各方向活動度受限及胸廓活動度降低脊柱僵直自下而上發(fā)生腰椎前凸曲線消失胸椎后凸呈駝背畸形

18臨床表現(xiàn)（5）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)急性前葡萄膜炎或虹膜炎：占20-25%。急性發(fā)作性，多見一側(cè)，首次發(fā)作約4-8周，一般無后遺癥，但常復發(fā)，需用皮質(zhì)激素治療。癥狀為眼睛紅腫充血、疼痛、流淚、畏光、視力模糊、角膜周圍充血、虹膜水腫，需做裂隙燈檢查可見前房滲出與角膜沉積。嚴重時可能失明心血管表現(xiàn)：上行性主動脈炎、主動脈瓣膜下纖維化、主動脈瓣關(guān)閉不全等肺部表現(xiàn)本病后期表現(xiàn)，上肺進展性纖維化和大皰樣變神經(jīng)肌肉、腎、前列腺受累

19臨床表現(xiàn)（6）體癥4字試驗Schober試驗胸廓活動度

20關(guān)節(jié)表現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)表現(xiàn)骶髂、腰椎、胸椎、頸椎“由下而上”發(fā)展周圍關(guān)節(jié)病變髖、肩、膝、踝關(guān)節(jié)等21

21關(guān)節(jié)表現(xiàn)臀部的疼痛腹股溝內(nèi)側(cè)的放射痛膝,髖,踝腫痛足跟痛胸廓活動度下降22

22外周關(guān)節(jié)受累特點發(fā)病年齡越小,外周關(guān)節(jié)受累越明顯,致殘性越高極罕見手足小關(guān)節(jié)受累下肢多于上肢單/寡關(guān)節(jié)受累多于多關(guān)節(jié)受累不對稱性多于對稱性除髖關(guān)節(jié)以外,膝和其它關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎癥狀多為間歇性,臨床癥狀較輕很少發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞的影像學證據(jù)23

23關(guān)節(jié)外表現(xiàn)1眼睛：葡萄膜炎多為眼前段發(fā)生率約25-30%心血管系統(tǒng)：升主動脈炎，主動脈瓣關(guān)閉不全，（均少見）腎臟淀粉樣變性&IgA腎病，（均少見）24

24關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2神經(jīng)系統(tǒng)病變常與脊柱骨折、脫位或馬尾綜合征相關(guān)肺實質(zhì)病變：以緩慢進展的肺上段纖維化為特點25

25檢查頸椎受累枕壁距或耳壁距頸部旋轉(zhuǎn)度檢測病員靠墻壁站立,測量枕部或外耳廓距墻壁直線距離26

26檢查擴胸度患者雙手自然下垂或置于腦后,以第4肋間隙(女性乳房下緣)為測量部位,記錄盡可能深吸氣和深呼氣時胸圍的差距(cm)。兩者之差的正常值不小于2.5cm。27

27Schober實驗患者直立,在雙髂后上棘連線與脊柱交叉點做一標記,在該標記上方10cm處作第二個標記,囑患者盡量前屈,測量兩標記點在前屈和直立之間的差值。正常人可增加5-10cm，而重型強直性脊柱炎僅增加1-2cm。28

28檢查骶髂關(guān)節(jié)4字試驗(Patrick試驗)Gaenslen征床邊試驗29

29輔助檢查（1）血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、血小板增高輕度貧血免疫球蛋白(IgA、IgG)輕度升高類風濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)陰性AS病人中HLA-B27陽性率大于90%,而正常人群僅為2～7%HLA-B27陰性不能排除AS可能30

30輔助檢查(2)放射學檢查X線檢查(骨盆及腰椎正側(cè)位)CT檢查MRI檢查

31放射學檢查1966年制訂的強直性脊柱炎紐約診斷標準對骶髂關(guān)節(jié)X線改變作了如下分期：0級：正常骶髂關(guān)節(jié)；I級：可疑或極輕微的骶髂關(guān)節(jié)炎II級：輕度骶髂關(guān)節(jié)炎，局限性的侵蝕、硬化，關(guān)節(jié)邊緣模糊，但關(guān)節(jié)間隙無改變；III級：中度或進展性骶髂關(guān)節(jié)炎，伴有以下一項（或以上）變化：近關(guān)節(jié)區(qū)硬化、關(guān)節(jié)間隙變窄/增寬、骨質(zhì)破壞或部分強直；IV級：嚴重異常，骶髂關(guān)節(jié)強直、融合，伴或不伴硬化

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33CT表現(xiàn)

34AS晚期脊柱X線征（骨橋）

35MRI顯示強直性脊柱炎早期的骶髂關(guān)節(jié)改變

36(A)SpA中多發(fā)的胸椎脂性Romanus損害(B)另一SpA病人多發(fā)的胸椎脂性Romanus損害伴顯著的后腰椎累及同一病人(A)T1序列:多發(fā)的胸腰椎脂性Romanus損害(B)STIR抑脂序列:只在L5出現(xiàn)無診斷價值的炎癥角

37MRI主要表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)積液，骨髓水腫，附著點炎足踝

38診斷診斷線索------診斷標準診斷線索是患者的癥狀、關(guān)節(jié)體征和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及家族史。

39強直性脊柱炎的特征有家族史45歲前發(fā)病，隱匿起病炎性腰背痛，胸痛，交替性臀部疼痛腰背痛持續(xù)3個月以上有晨僵、活動后減輕急性前色素膜炎下肢非對稱性滑膜炎足跟肌腱端炎X線骶髂關(guān)節(jié)炎40

40診斷強直性脊柱炎的診斷標準羅馬標準，1961年臨床標準下腰痛與僵硬持續(xù)3個月以上，休息后不緩解胸部疼痛與僵硬腰椎活動受限擴胸度受限虹膜炎或其后遺癥的病史或現(xiàn)在癥

41診斷放射學標準X線片顯示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)發(fā)生強直性脊柱炎特征性的改變（排除雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎）肯定的強直性脊柱炎：雙側(cè)3～4級骶髂關(guān)節(jié)炎，加上至少一條臨床標準至少4條臨床標準

42診斷紐約標準，1966年臨床標準腰椎在所有3個方向的活動均受限：前屈、側(cè)屈與背伸腰骶部或腰椎疼痛在第4肋間隙水平測量的擴胸度?2.5cm骶髂關(guān)節(jié)X線分級正常，0；可疑，1；輕度骶髂關(guān)節(jié)炎，2；中度骶髂關(guān)節(jié)炎，3；強直，4。

43診斷肯定的強直性脊柱炎：雙側(cè)3～4級骶髂關(guān)節(jié)炎，加上至少一條臨床標準單側(cè)3～4級或雙側(cè)2級骶髂關(guān)節(jié)炎，加上至第一條或同時具備第2，3條臨床標準較可能的強直性脊柱炎雙側(cè)3～4級骶髂關(guān)節(jié)炎而不具備任何臨床標準

44診斷修訂的紐約標準，1984年臨床標準：下腰痛持續(xù)至少3個月，活動（而非休息）后可緩解；腰椎在垂直和水平面的活動受限；擴胸度較同年齡、性別的正常人減小。放射學標準：雙側(cè)≥Ⅱ級或單側(cè)Ⅲ-Ⅳ級骶髂關(guān)節(jié)炎。診斷：肯定AS：符合放射學標準，加上臨床標準3條中至少1條；可能AS：符合3項臨床標準，或符合放射學標準而不伴有任何臨床標準者。

45強直性脊柱炎需要加強早期診斷在各種炎性風濕性關(guān)節(jié)炎疾病中,首發(fā)癥狀距離疾病確診之間時間最長的是AS。延遲診斷平均約為7年。等到癥狀符合1984年紐約標準時，多數(shù)病人的病變可能已經(jīng)屬于中晚期了。目前沒有藥物可以逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的關(guān)節(jié)畸形和強直，早期診斷對于AS患者避免殘疾至關(guān)重要。46

462009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估工作組（ASAS）推薦的中軸型SpA診斷標準。起病年齡<45歲和腰背痛≥3個月的患者，加上符合下述中一種標準：1、影像學提示骶髂關(guān)節(jié)炎加上≥1個下述的SpA特征；2、HLA-B27陽性加上≥2個下述其他的SpA特征。

47其中影像學提示骶髂關(guān)節(jié)炎指的是：1、MRI骶髂關(guān)節(jié)提示活動性（急性）炎癥，高度提示與SpA相關(guān)的骶髂關(guān)節(jié)炎或2、明確的骶髂關(guān)節(jié)影像學改變（根據(jù)1984年修訂的紐約標準）

48SpA特征包括1、炎性背痛2、關(guān)節(jié)炎3、起止點炎4、眼葡萄膜炎5、指（趾）炎6、銀屑??；7、克羅恩病/潰瘍性結(jié)腸炎；8、對非甾體抗炎藥反應好；9、SpA家族史；10、HLA-B27陽性；11、CRP升高。

49HLA-B27陽性

50鑒別診斷：1．類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）：AS與RA的主要區(qū)別是：①AS在男性多發(fā)而RA女性居多。②AS無一例外地有骶髂關(guān)節(jié)受累，RA則很少有骶髂關(guān)節(jié)病變。③AS為全脊柱自下而上地受累，RA只侵犯頸椎。④外周關(guān)節(jié)炎在AS為少數(shù)關(guān)節(jié)、非對稱性，且以下肢關(guān)節(jié)為主；在RA則為多關(guān)節(jié)、對稱性和四肢大小關(guān)節(jié)均可發(fā)病。

51與類風關(guān)鑒別⑤AS無RA可見的類風濕結(jié)節(jié)。⑥AS的RF陰性，而RA的陽性率占60%～95%。⑦AS以HLA-B27陽性居多，而RA則與HLA-DR4相關(guān)。AS與RA發(fā)生在同一患者的機遇為1/10萬～1/20萬。

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53鑒別診斷2．椎間盤脫出：椎間盤脫出是引起機械性腰背痛的常見原因之一。該病限于脊柱，無疲勞感、消瘦、發(fā)熱等全身表現(xiàn)，所有實驗室檢查包括血沉均正常。它和AS的主要區(qū)別可通過CT、MRI或椎管造影檢查得到確診。3．結(jié)核：對于單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)病變要注意同結(jié)核或其他感染性關(guān)節(jié)炎相鑒別。

544．彌漫性特發(fā)性骨肥厚（DISH）綜合征該病發(fā)病多在50歲以上男性，患者也有脊椎痛、僵硬感以及逐漸加重的脊柱運動受限。其臨床表現(xiàn)和X線所見常與AS相似。但是，該病X線可見韌帶鈣化，常累及頸椎和低位胸椎，經(jīng)?？梢娺B接至少4節(jié)椎體前外側(cè)的流注形鈣化與骨化，而骶髂關(guān)節(jié)和脊椎骨突關(guān)節(jié)無侵蝕，晨起僵硬感不加重，血沉正常及HLA-B27陰性。根據(jù)以上特點可將該病和AS進行區(qū)別。

555．髂骨致密性骨炎：本病多見于青年女性，其主要表現(xiàn)為慢性腰骶部疼痛和發(fā)僵。臨床檢查除腰部肌肉緊張外無其他異常。診斷主要依靠X線前后位平片，其典型表現(xiàn)為在髂骨沿骶髂關(guān)節(jié)之中下2/3部位有明顯的骨硬化區(qū)，呈三角形者尖端向上，密度均勻，不侵犯骶髂關(guān)節(jié)面，無關(guān)節(jié)狹窄或糜爛，故不同于AS。

566．其他：AS是血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的原型，在診斷時必須與骶髂關(guān)節(jié)炎相關(guān)的其他脊柱關(guān)節(jié)病如銀屑病關(guān)節(jié)炎、腸病性關(guān)節(jié)炎或賴特綜合征等相鑒別。

57女性強直性脊柱炎女性發(fā)病率低女性較男性發(fā)病晚女性病情較輕，進展較慢，整個脊柱受累較少。由于癥狀不夠嚴重，診斷往往遲延。骶髂關(guān)節(jié)炎亦不明顯，頸椎的侵犯較多，但預后較好女性強直性脊柱炎外周關(guān)節(jié)尤以膝關(guān)節(jié)受累率高于男性。女性恥骨聯(lián)合受累比男性多見

58兒童強直性脊柱炎（1）16歲以前發(fā)病的強直性脊柱炎稱兒童強直性脊柱炎，兒童強直性脊柱炎實際上并不少見，約占強直性脊柱炎的10～12％，是兒童慢性關(guān)節(jié)炎的15％～20％目前兒童強直性脊柱炎多是基于回顧性研究的臨床診斷一般強直性脊柱炎的診斷標準要求有典型的中軸關(guān)節(jié)受累癥狀和放射學表現(xiàn)，而兒童強直性脊柱炎典型的X線骰骼關(guān)節(jié)炎需在發(fā)病數(shù)年以后，大多認為12歲以上才發(fā)生，而脊柱病變遲至25歲以上，因此很難通過影象學檢查達到早期診斷。血清陰性附著點炎病變和關(guān)節(jié)炎綜合征；HLA－B27陽性的兒童慢性關(guān)節(jié)炎

59兒童強直性脊柱炎（2）與成人強直性脊柱炎的區(qū)別：遺傳學差異：兒童強直性脊柱炎常有SC42單倍型和Gl0－1乙二醛酶表型，而成年發(fā)病者多為SC31單倍型和Gl0－2乙二醛酶表型。兒童強直性脊柱炎以足跟在內(nèi)的外周關(guān)節(jié)受累較多，持續(xù)或反復發(fā)作的髖、膝、踝和趾間關(guān)節(jié)炎較成人多見，需行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)者也較多。成年發(fā)病者以頸、胸椎在內(nèi)的椎體方形變、骨橋、骨贅形成等中軸關(guān)節(jié)受累多見。發(fā)熱、貧血、白細胞升高等也是兒童多見。

60治療（1）治療目標控制炎癥，緩解癥狀防止關(guān)節(jié)畸形或保持最佳功能位

61治療原則早期—發(fā)現(xiàn)早期癥狀及時檢查聯(lián)合—幾種藥物同時服用規(guī)范—正規(guī)醫(yī)院定期檢查，按時服藥長程—慢性疾病，治療周期長62

62強直性脊柱炎治療推薦方案（EULAR-歐洲抗風濕聯(lián)盟2006年）教育鍛煉物理治療康復病友會自助組非甾體抗炎藥中軸病變外周病變柳氮磺胺吡啶局部皮質(zhì)激素TNF拮抗劑鎮(zhèn)痛藥外科手術(shù)治療ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442-5263

63傳統(tǒng)治療藥物非甾體抗炎藥（NSAIDs）療效：抑制炎癥，快速消除關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，改善關(guān)節(jié)功能副作用：撤藥后很快復發(fā)，腎毒性、抗凝作用、肝毒性、心血管副反應等腎上腺糖皮質(zhì)激素療效：迅速有效控制滑膜炎，緩解癥狀副作用：不能阻止骨破壞，易引起：免疫、內(nèi)分泌、心血管、胃腸道、肌肉骨骼、皮膚等系統(tǒng)阻止不良反應。糖皮質(zhì)激素使用指征：非甾體抗炎藥過敏或療效欠佳，合并關(guān)節(jié)外癥狀者或局部用藥，兒童強直性脊柱炎。改善病情抗風濕（DMARDs）目前，沒有充分的證據(jù)支持傳統(tǒng)DMARDs對中軸炎癥的療效。外周關(guān)節(jié)受累時,可考慮使用DMARDs,首選柳氮磺吡啶(SSZ)。64

64生物制劑腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑可顯著緩解AS臨床癥狀和體征，同時獲得臨床及放射學緩解近期可控制癥狀，遠期可改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能。TNF拮抗劑起效快,停藥后易復發(fā)。ASAS推薦:對于有中軸病變者,應用TNF拮抗劑之前無需嘗試傳統(tǒng)DMARDs。65

65ASAS2010指南更新兩種NSAIDs藥物充分治療4周無效后即可使用TNF拮抗劑兩種NSAIDs藥物各使用2周,或分別使用1周及3周都符合這一條件NSAIDs藥物發(fā)揮最大療效是在2周后NSAIDs藥物充分治療3月改為4周時間,防止了使用NSAIDs藥物無效的情況下繼續(xù)治療帶來的風險(心血管、胃腸道、腎毒性)ASAS：國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會66

66國內(nèi)已上市治療AS的生物制劑TNF拮抗劑-融合蛋白依那西普（益賽普?、恩利?、強克?）(etanercept)益賽普2005年在中國第一個上市TNF拮抗劑-單克隆抗體英夫利昔單抗（類克?）（infliximab)67

67外科治療髖關(guān)節(jié)受累引起的關(guān)節(jié)間隙狹窄、強直和畸形是本病致殘的主要原因。為了改善患者的關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是最佳選擇。置換術(shù)后絕大多數(shù)患者的關(guān)節(jié)痛得到控制，部分患者的功能恢復正常或接近正常，置入關(guān)節(jié)的壽命90%達10年以上。

68預后通常為良性過程髖關(guān)節(jié)受累是強直性脊柱炎預后不良的標志強直性脊柱炎患者平均在患病15.6年后需停止工作強直性脊柱炎功能的大部分喪失都發(fā)生在病初10年內(nèi)，并且與外周關(guān)節(jié)炎、脊柱X線改變及脊柱竹節(jié)樣變的進展密切相關(guān)全髖置換術(shù)

69疾病2年之內(nèi)出現(xiàn)的以下變量可能有提示強直性脊柱炎預后不佳：（1）髖關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎；（2）血沉大于30mm/hour；（3）非甾體抗炎藥無效或者效果差；（4）腰椎活動受限；（5）臘腸指或者臘腸趾；（6）寡關(guān)節(jié)炎；（7）16歲之前發(fā)病。