溶出度試驗國內(nèi)外-講課ppt課件

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國內(nèi)、外藥典溶出度試驗的比較何笑榮

1內(nèi)容1.中國藥典與國外藥典溶出度測定法的比較2.近年來溶出度測定的進展

2溶出度試驗是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法,它作為控制藥物制劑質量與評價藥物體內(nèi)生物利用度的重要手段,已越來越為世界各國藥物研究者所重視。

3一般認為必須測定溶出度的藥物①難溶或難吸收的藥物;②治療量與中毒量接近的藥物;③要求緩釋、控釋或長效的藥物;④用于治療嚴重疾病的藥物;⑤急救、搶救用藥物。

4隨著生物藥劑學工作的開展,近年研究證明,易溶性藥物也會因制劑配方和工藝不同而導致藥物的溶出度的差異,從而影響藥物生物利用度和療效。溶出度應用范圍日趨廣泛,除在片劑應用外,其他劑型也廣泛應用,在原料藥、新藥的開發(fā)及藥物劑型改變。

56中國藥典2005版UnitedStatesPharmacopeiaUSPXXX(30)EuropeanPharmacopoeiaPh.Eur.5thEdition,Supplement5.3BritishPharmacopoeiaBP2007JapanesePharmacopoeiaJPXIV(14)一、國內(nèi)、外藥典溶出度測定方法

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8溶出介質USP溶出介質包括:稀鹽酸、緩沖溶液、人工胃液或腸液、水。不建議使用有機溶媒，除非進行詳細論證。體積一般500～1000mL,常用900mL,最大可至2-4L。BP溶出介質與USP相似。對一些水溶性差的藥物，加入適當表面活性劑，如SDS等。JP溶出介質常用pH1.2的稀鹽酸與pH6.8的磷酸鹽緩沖液。日本國家藥品審評部門編制《參比目錄》需四種溶出介質（pH1.2的溶液，pH4.8醋酸鹽緩沖液與pH6.8磷酸鹽緩沖液和水）。ChP未對溶出介質種類作特別要求，多參照外國藥典。

9轉速USP速釋制劑轉籃轉速100r/min。槳為50r/min或75r/min,延長釋放制劑如用槳法可達100r/min,過快或過慢的轉速(＜25r/min或＞150r/min)則需要進行全面的方法學驗證或體內(nèi)釋放試驗。BP規(guī)定籃法的轉速最適為100r/min,槳法的轉速最適為50r/min,這與美國和日本藥典相同。槳法的轉速最大不超過100r/min,籃法的轉速最大不超過150r/min。JP未有轉速的相關規(guī)定《參比目錄》提出溶出度試驗應盡量選取弱條件(如槳法、轉速50r/min)進行制劑處方篩選或兩制劑之間的對比試驗,而不應選取強參數(shù)(如槳法、轉速100r/min)。ChP未有特別說明,多小于或等于100r/min。藥典和文獻報道中有少數(shù)幾個品種藥物轉速過快,達到了150r/min。

10中、美、英、日藥典轉速的選擇情況

11測定方法1.UV法（日本、英國和中國藥典仍然多用UV法,約占70%）2.HPLC法（美國藥典HPLC法,約占40%）自身對照法測定溶出度（取樣通常10片或粒混勻,稱取適量來替代對照品）1）中藥制劑,由于缺少明確的標示量,可采用此法測定。2）部分抗生素類藥物。

12評判方法：美國與日本藥典對普通片劑的溶出度評判方法相同,最多可以采用3次:取供試品6片(個),每片(個)溶出量按標示量計算,均應不低于規(guī)定限度Q+5%。若不符合,另取6片(個)測試,初復試的12片(個)中應無溶出量低于Q-15%者,且其平均溶出量應不低于規(guī)定限度；若不符合,則再另取12片(個)測試,初復試的24片(個)中應無溶出量低于Q-25%者,且低于Q-15%者不多于2片(個),其平均溶出量應不低于規(guī)定限度Q。

13《中國藥典》對普通片劑的溶出度評判方法,最多可采用2次:取供試品6片(個),每片(個)的溶出量按標示含量計算,均應不低于規(guī)定限度Q,如6片(個)中僅有1片(個)低于規(guī)定限度,但不低于Q-10%,且其平均溶出度不低于規(guī)定限度時,仍可判為符合規(guī)定。如6片(個)中有1片(個)低于Q-10%,應另取6片(個)復試,初復試的12片(個)中僅有2片(個)低于Q-10%,且其平均溶出度不低于規(guī)定限度時,亦可判為符合規(guī)定。供試品的取用量如為2片(個)或2片(個)以上時,計算每片(個)的平均溶出量,均不得低于規(guī)定限度(Q),不再復試。

14例1卡馬西平片:中國藥典（2005年版二部）規(guī)定為：槳法、150r/min，以0.1mol/L鹽酸1000ml為溶出介質，60min，限度為65%。日本橙皮書中規(guī)定：槳法、75r/min、在以上四種溶出介質中分別試驗，體積均為900ml，在5min和30min時分別取樣測定，限度要求分別為不得過60%和不得少于70%。

15例2辛伐他汀片:國家藥品標準WS1-(X-066)-2003Z中擬定：以0.01mol/LNaH2PO3溶液（用HCl或NaOH液調(diào)pH值為4.5）-正丙醇(2:1)900ml為溶出介質、槳法、50r/min、30min限度為80%；美國藥典擬定為：以含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01mol/LNaH2PO3溶液（用50%NaOH溶液調(diào)pH值為7.0）900ml為溶出介質、槳法、50r/min、30min限度為80%。日本企業(yè)（小林制藥株氏會社）內(nèi)部標準同美國藥典，且還增加了另外三個溶出介質，且均要求要有一定的溶出量。

16三、近年來溶出度測定的進展1.日本于1998年推出的“藥品品質再評價工程”主要目的是保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度;使同一制劑的不同產(chǎn)品均能具有相同的生物等效性。采用的手段是“在嚴格的溶出度試驗條件下，在各種介質中均具有較高的、一定的溶出曲線”來提高體內(nèi)外相關性,從而推動對藥品對制劑工藝的研究。

17依據(jù)人體內(nèi)對藥物的吸收部位主要是消化道。體內(nèi)環(huán)境正常者或體質強壯者，胃腸道內(nèi)存在有正常量和正常pH值的胃酸和腸液；體內(nèi)環(huán)境非正常者或體質虛弱者，胃酸和腸液的量及pH值會各種各樣。據(jù)文獻報道，隨年齡的增長，胃酸缺乏人群的比例會逐漸增多，50歲人群中有約50%，60、70歲人群中則有近70%，因此，人體內(nèi)環(huán)境各異，不能一概而論。

18同一制劑在不同患者體內(nèi)溶出度與生物利用度的相關性

19兩制劑在不同轉速下的溶出曲線與年輕人和老年人的體內(nèi)相關性

20優(yōu)質藥品表現(xiàn)為：患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即對任何人群均有較高的生物利用度；劣質藥品，可能只會對一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即生物利用度隨人體的差異而變化。

21日本在進行藥品質量再評價中擬定以下四種基本溶出介質來涵蓋消化道內(nèi)的體液，且要求在以下四種溶出介質中均應有“一定弧度”的溶出曲線，以便能保證該藥品用于任何患者時，均有一定的療效。

22(1)pH=1.2溶液（取氯化鈉2.0g，加水適量使溶解，加HCl7ml，再加水稀釋至1000ml，即得）。Chp通常采用的0.1mol/LHCl液。(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液（0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸鈉＝16.4:3.6；且若參比制劑在6h內(nèi)仍未能達到85%以上的溶出，則可追加其他pH值的緩沖液）。該介質的離子濃度較我國藥典附錄中記載得低，且在該介質里的溶出度試驗研究，我國目前還進行得比較少。(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液。(取磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量使溶解后，定容至1000ml，再稀釋一倍，即得。離子濃度較Chp附錄中記載的低）。(4)水

23日本將該思路引伸至仿制藥的質量評價,要求仿制藥必須達到以下3項要求:(1)生產(chǎn)規(guī)模不少于10萬單位、個別昂貴品種可適當降低生產(chǎn)規(guī)模。(2)在至少4種pH值溶出介質中與原研制劑的溶出曲線進行比較,均應一致、亦f2因子大于50;且溶出度試驗條件應盡可能選用嚴格的參數(shù)。(3)產(chǎn)品上市后的市場抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等,均采用溶出曲線的一致性來評價。

242.《美國藥典》所收載的溶出度標準在世界范圍內(nèi)有很大影響,在化學藥方面已發(fā)展得較為完善,溶出度檢測有很多值得我們借鑒。美國FDA藥品審評中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲線來評價藥品內(nèi)在質量,即延伸至仿制藥與原研藥是否生物等效的情況;其中詳細羅列了溶出度試驗各參數(shù)以及取樣時間點,并規(guī)定采用f2因子對溶出曲線的一致性進行評估(f2因子需大于50);

25在FDA和WHO都有關于可免除進行人體生物等效性試驗的條件規(guī)定,其思路基本相同,主要基于藥物分子的生物藥劑學性質分類，或處方比例相似的多規(guī)格產(chǎn)品,都需進行制劑的溶出曲線相似性比較。

26按BCS藥物的分類：Class1:HighSolubility–HighPermeabilityClass2:LowSolubility–HighPermeabilityClass3:HighSolubility–LowPermeabilityClass4:LowSolubility–LowPermeability

27DissolutionTestinginthe21stCentury:USPPerspectiveWHOEXPANDSAPPLICATIONOFBCSBCSClass1:HS/HPRapid/VeryRapiddissolution(VRD)inpH1.2,4.5and6.8BCSClass2:LS/HP/WeakAcidsRapiddissolutioninpH6.8andsimilardissolutionprofileinpH1.2,4.5and6.8AAPSHotTopicRoleofDissolutionTestinthe21stCenturyNov1,2006

28FDABCSGuidanceCriteria:ClassIOnlyDissolutionTestingCriticalRapidlydissolving:85%orgreaterbyUSPIat100rpmorUSPIIat50rpmin900mlinpH1.2,4.5and6.8ForawaiverofBE,TandRproductsshouldexhibitsimilardissolutionprofile(f2>50)AAPSHotTopicRoleofDissolutionTestinthe21stCentury

29ComparativedissolutiontestingSimilarityfactorf2n=numberoftimepointsR(t)=mean%APIdissolvedofreferenceproductattimepointxT(t)=mean%APIdissolvedoftestproductattimepointxMinimumof3timepoints(zeroexcluded)12units(eachinowndissolutionvessel)foreachproduct(for“official”purposes)Onlyonemeasurementshouldbeconsideredafterbothproductshavereached85%dissolutionRSDathighertimepoints≤10%

30我國的溶出度現(xiàn)狀目前國內(nèi)對溶出度的要求，通常僅設定一個溶出介質、一個時間點的溶出量限度要求。目前藥品內(nèi)在質量方面的現(xiàn)狀及與歐、美、日等國家存在著差距。如何提高我國目前藥品的質量，應充分重視對溶出度試驗的深入研究，借鑒日本、美國等國家的辦法，開展上市后藥品的再評價，推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對制劑工藝的深入研究，促進我國制劑生產(chǎn)技術的提高和藥品內(nèi)在品質的提升，減少低水平的重復現(xiàn)象。

31我國是仿制藥的研發(fā)大國，仿制藥的審評以及內(nèi)在質量的評價。采用多種介質的溶出曲線的方式來評價,并同時提高溶出度試驗標準、嚴格溶出度試驗參數(shù),從而切實有效地提高國產(chǎn)仿制藥的質量。期待2010版藥典在溶出度標準上與國外藥典標準差距縮小。