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《DNA損傷反應誘導炎癥和衰老通過抑制GATA4自噬.doc》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、TheDNAdamageresponseinducesinflammationandsenescencebyinhibitingautophagyofGATA4DNA損傷反應通過抑制GATA4自噬誘導炎癥和老化introduction：細胞衰老是一個由多重應激導致基因表達變異和擴增的過程。雖然這也是一種潛在的腫瘤抑制機制，但衰老機制也參與了一些病理過程，包括老化，年齡相關的疾病，甚至與致瘤機制有關。衰老細胞能分泌一些衰老相關分泌表型SASP影響自身的微環(huán)境，這些SASP包括前炎性細胞因子，趨化因子，生長因子和蛋白酶。SASP啟動和維持的機制以轉錄因子NF-κB和C
2、/EBPb為特征的經典炎癥調節(jié)機制。rational：P53和p16INK4a/RB是衰老過程的兩個重要核心調控通道。不依賴于p53或p16INK4a的另一種獨立衰老調控通路能調節(jié)SASP。根據miR-146a的啟動子片段開發(fā)了一種綠色熒光蛋白標記的衰老信號，可以檢測到人類成纖維細胞衰老過程中的miR-146a。衰老誘導刺激物能激活SASP，包括復制疲憊，DNA損傷，致癌RAS激活。RESULTS:通過對miR-146a啟動子的分析，我們定位衰老誘導活化的關鍵區(qū)域并確定了轉錄調控因子GATA4在衰老調控中的作用。正常情況下，GATA4與P62自噬體結合發(fā)生選擇性自
3、噬而被降解。在衰老反應中，GATA4和P62反應減弱可以抑制這種自噬反應。GATA4通過誘導能激活NF-kB通路的因子啟動和維持SASP，從而可以促進衰老過程，這些因子包括腫瘤壞死因子受體相關蛋白2和IL-1A。GATA4通路的活化同p53和p16INK4a通路活化機制相似，需要DDR激酶ATM和ATR的活化。不同的是，GATA4通路是不同于p53和p16INK4a的另外的獨立通路。GATA4蛋白大量存在與衰老刺激物誘導的老鼠、正常老化的老鼠及人的多個組織中，包括腦細胞，這些發(fā)現均提示GATA4通路參與年齡相關性炎癥反應的過程。CONCLUSION:我們的結果說明
4、GATA4通過TRAF3IP2和IL-1A激活的NF-κB通路參與自噬反應、DDR所致的衰老及炎癥過程。GATA4通過DDR調控衰老是不同于P53和p16INK4a通路的獨立通路的關鍵。我們認為衰老細胞中大量積聚的GATA4能通過炎癥反應促進老化和疾病，而抑制GATA4通路可能為疾病的治療提供了一個新方向。細胞老化是應激反應的最終階段，由P53和p16INK4a腫瘤抑制蛋白調控。老化的顯著特征是一種與腫瘤生長和老化相關的前炎性反應，SASP。已經證實轉錄因子GATA4可以調控老化和SASP。正常情況下，GATA4能通過P62介導的選擇性自噬作用降解，而衰老反應則可
5、使GATA4保持恒定。Text：在應激狀態(tài)下，細胞老化是一種防止異常細胞進一步擴增的機制。細胞老化抑制細胞和組織的再生能力，衰老細胞的消除有助于誘導老化模型鼠的老化相關表型的表達。而如何接收衰老信號啟動老化反應的具體調節(jié)機制并不清楚。多種衰老刺激信號能引起哺乳動物細胞進入不可逆的生長阻滯期，這些信號包括復發(fā)擴散導致的端粒的縮短、DNA損傷以及活化癌基因的表達。衰老細胞除了能引起細胞生長阻滯外，在基因表達中也有很大的作用，包括SASP的表達。在生理狀態(tài)下，SASP因子可以通過自分泌和旁分泌的方式加強衰老細胞的生長阻滯，老化細胞能刺激癌前細胞或癌變細胞擴增形成腫瘤。另
6、一方面，SASP激活免疫系統(tǒng)可以抑制腫瘤，而當衰老細胞在發(fā)揮作用被移除后可以促進受損組織的修復。SASP可以直接或間接地促進與一些年齡相關性疾病的慢性炎性因子的分泌。盡管SASP由很廣泛的生物學活性，但是對于SASP產生的NF-kB經典途徑以外的作用卻是有限的，比如CCAAT/增強子結合蛋白b(C/EBPb)，IL-1a和P38MAPK。在老化刺激下NF-kB炎性反應被激活的機制亦是未知的。與老化生長停滯相比，P53和p16INK4a/Rb腫瘤抑制途徑有重要的作用，SASP并不依賴于P53和p16INK4a/Rb腫瘤抑制途起作用，而是有自己獨立的衰老調控通路。與急
7、劇的正常炎性反應相比，SASP反應很緩慢，到老化細胞生長阻滯通常需要幾天的時間，這將提供一個衰老特異性的激活機制。除了轉錄調控外，自噬通過targetofrapamycin(TOR)autophagyspatialcouplingcompartment(TASCC)影響SASP的形成。TASCC通過mTOR與自噬溶酶體氨基酸殘基結合而起到促進分泌蛋白質合成的作用。也有研究表明抑制自噬在某些條件下能促進老化。因此，自噬和老化之間的關系暫時還不清楚。GATA4,anovelsenescenceregulator我們分析了microRNA在非老化細胞和衰老人成纖維細胞的
8、表達，通過
