肺動脈高壓(pah)的研究治療進(jìn)展

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1、肺動脈高壓(PAH)的研宄治療進(jìn)展WU作者：張海勇2006-5-1313:30:56點(diǎn)擊：369次發(fā)表評論肺動脈高壓(pulmonaryArterialhypertension,PAH)是一種罕見疾病，是由于不明原因的肺動脈壓力持續(xù)升高并進(jìn)行性發(fā)展導(dǎo)致的慢性疾病。肺循環(huán)正常呈低壓低阻狀態(tài)，靜息肺動脈收縮壓是18?25mmHg,平均肺動脈壓12?16mmHg。世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的IPAH診斷標(biāo)準(zhǔn)是：海平而靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓(PAPm)>25mmHg,運(yùn)動時(shí)的PAPm〉30mmHg。美國和歐洲普通人群屮IPAH的年發(fā)病率為2?3人/百萬人口，大約每年有300?1000名患者。目前我國尚

2、無發(fā)病率的確切資料。病因與發(fā)病機(jī)制PAH迄今病因不明確，但目前認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素、自身免疫及肺血管收縮等因素有關(guān)。一、遺傳因素特發(fā)性肺動脈高壓在遺傳上可以垂直傳遞，家族性原發(fā)性肺動脈高壓(F1PAH)患者至少占全部1PAH患者的6,家系研究表明PAH的遺傳類型為常染色體顯性遺傳，其中臨床發(fā)病率為10?20,男女比例為1:1.7。目前己發(fā)現(xiàn)有25種以上的骨成形素蛋白受體(bonemorphogeneticproteinreceptorIIBMPR2)編碼基因突變與家族性PAH有關(guān)。然而存在BMPR2基因突變的患者中僅有10?20有1PAH的臨床表現(xiàn)。另外，PAH患者存在電壓依賴性K通道(Kv)

3、功能缺陥，鉀離子外流減少，細(xì)胞膜處于去極化狀態(tài)，使鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而使使血管處于收縮狀態(tài)。二、祌經(jīng)內(nèi)分泌失衡正如左心衰的發(fā)病機(jī)理是由于神經(jīng)內(nèi)分泌失衡造成的一樣，發(fā)生在右心的肺動脈高壓也是如此，只是導(dǎo)致肺動脈高壓的祌經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)不同而己。5-羥色胺、血栓素和內(nèi)皮素具有共同的病理機(jī)制，造成鈣離子內(nèi)流增加和提《肺血管平滑肌鈣敏感性，是引起肺血管收縮、血管內(nèi)皮和平滑肌增殖和血小板聚集等肺動脈高壓病理生理的種子事件的原因。祌經(jīng)內(nèi)分泌失衡可以由于藥物和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少產(chǎn)生內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)的能力所致。失衡引起肺血管從損傷至血管重構(gòu)的轉(zhuǎn)化和血管功能不全的發(fā)展。與之作用相反的2種血管擴(kuò)張劑是前列環(huán)素

4、(prostacyclinPGI2)和一氧化氮(nitricoxide,NO),以相反的方式影響同一族蛋白激酶和電壓依賴的離子通道，造成鈣離子內(nèi)流減少和降低肺血管平滑肌鈣敏感性，引起血管擴(kuò)張、抗增殖和抗纖維化的作用。內(nèi)皮素被激活后，造成血栓素、5-羥色胺增加，前列環(huán)素、一氧化氮減少。因此，每當(dāng)這些血管收縮物質(zhì)增加時(shí)，增加其他血管收縮物質(zhì)的產(chǎn)生，減少血管擴(kuò)張劑的生成。巾于企部三種血管收縮劑被激活，兩種血管擴(kuò)張劑失活，造成神經(jīng)內(nèi)分泌失衡，肺血管收縮、血管內(nèi)皮和平滑肌增殖和血小板聚集，引起肺動脈高壓，最終導(dǎo)致右心衰竭。三、藥物因素早在20世紀(jì)60年代就已發(fā)現(xiàn)，年輕婦女使川食欲抑制藥和肺高動脈壓之間存

5、在聯(lián)系。食欲抑制劑延胡索酸阿米雷司(Aminorex)芬氟拉明和右芬氟拉明的使用與肺高動脈壓危險(xiǎn)上升有關(guān)。使用食欲抑制藥超過3個(gè)月形成PAH的危險(xiǎn)增加30倍。食欲抑制藥增加5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，刺激內(nèi)皮素，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌失衡，造成數(shù)以千計(jì)的婦女形成肺動脈高壓。去氧麻黃堿、可卡因、L-色氨酸、抗癌劑以及口服避孕藥均有可能與IPAH的發(fā)病有關(guān)。四、免疫因素免疫調(diào)節(jié)作用可能參與肺動脈高壓的病理過程。有29的肺動脈高壓患者抗核抗體(ANA)水平明顯升高，但卻缺乏結(jié)締組織病的特異抗體。PAH的篩選和診斷PAH的篩選、早期識別和診斷極為重要。心臟科臨床上最常見的肺高壓(pulmonaryhype

6、rtensionPH)是肺靜脈高壓，PH常常與左心壓力提高聯(lián)系在一起，當(dāng)出現(xiàn)心臟舒張功能不全、收縮功能不全、二尖瓣或主動脈瓣疾病引起左室舒張末壓和楔壓升高吋，可以傳導(dǎo)到肺血管床，引起肺靜脈高壓。呼吸科最常見的PAH常和呼吸系統(tǒng)疾病聯(lián)系在一起，慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD),缺氧可能是促成PAH的促進(jìn)因素，此類PAH的治療應(yīng)該針對基礎(chǔ)肺疾病以及包括西地那非和波生坦聯(lián)合治療。慢性血栓栓塞疾病所致的PAH與IPAH的鑒別極為重要，因?yàn)樗麄兊闹委燁H為不同。急性大塊肺栓塞能夠引起右室袞竭，而不是嚴(yán)重PH，慢性血栓栓塞能夠引起嚴(yán)重PAH。

7、2003年P(guān)AH的威尼斯分類將原發(fā)性肺動脈高壓(PPH)更名為特發(fā)性或散發(fā)性肺動脈高壓(IPAH),具有遺傳特征者叫做家族性肺動脈高壓(FPAH),這兩種形式的肺動脈高壓比較罕見。肺動脈高壓傳統(tǒng)上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。在PH中心最常見的PAH是結(jié)締組織疾病所致者，大約30?50的局限性硬皮病出現(xiàn)PAH，其他風(fēng)濕性疾病所致者不常見。先天性心臟病左-右分流、Eisenmenger's綜合征出現(xiàn)逆向分