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《普萘洛爾治療血管瘤的療效與機(jī)制的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、普萘洛爾治療血管瘤的療效與機(jī)制的研宄進(jìn)展南華大學(xué)421001血管瘤(InfantileHaemangiomas,IH)是嬰兒常見的良性腫瘤，發(fā)病率達(dá)的5-10%,在早產(chǎn)兒中高達(dá)30%［1］。盡管大部分會(huì)自行消退，仍然有一部分可導(dǎo)致毀、嚴(yán)重并發(fā)癥。傳統(tǒng)治療方法都有其限制、副作用。2008年，偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾(Propranolol)可以治療血管瘤治［2］。針對(duì)其治療血管瘤的療效、機(jī)制研究國內(nèi)外迅速展開。一、普萘洛爾治療血管瘤的療效目前170多篇研宄證實(shí)普萘洛爾的有效性［3］。一項(xiàng)多中心的回顧性分析，普萘洛爾相對(duì)激素有更好臨床療效
2、和成木效益［4］。Peridis等［5】采用Meta分析，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾療效明顯優(yōu)于其他傳統(tǒng)治療方法。有研究［6］對(duì)225例口服普萘洛爾的血管瘤病例進(jìn)行分析及隨訪，顯示有效率91.08%,17例完全痊愈。療效明顯優(yōu)于血管畸形組，且用藥時(shí)間延長，療效增加。最近，一項(xiàng)系統(tǒng)性研究顯示來自41項(xiàng)研究中心的1200名接受普萘洛爾治療的血管瘤患者，平均劑量2.1毫克/千克/每天，平均處理時(shí)間為6.4個(gè)月，副作用發(fā)生率小于1%［7］。大量臨床實(shí)踐證實(shí)普萘洛爾起效快，療效確切，個(gè)體差異小，不良反應(yīng)少，為嬰幼兒血管瘤的一線治療。二、普萘洛爾起效的
3、機(jī)制1.血管的收縮1.1阻斷腎上腺的作用β腎上腺素受體表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員［8］。腎上腺素與受體相結(jié)合后，促使NO的合成與釋放。通過cGMP活化蛋白激酶G(PKG),從而舒張血管。普萘洛爾通過結(jié)合β賢上腺受體來阻斷腎上腺的作用，使血管收縮。1.2抑制NO釋放YingL等［9］發(fā)現(xiàn)eNOS/—氧化氮通路在腫瘤中起密切調(diào)節(jié)作用。Dai丫等［10］發(fā)現(xiàn)消退期較增殖期一氧化氮合酶(eNOS)蛋白的表達(dá)顯著下降；i在普萘洛爾治療組eNOS蛋白的表達(dá)明顯低于空白對(duì)照組。推測(cè)普萘洛爾可能是通過抑
4、制eNOS/—氧化氮通路的抑制導(dǎo)致血管收縮。1.抑制血管的生成2.1抑制血管生成因子(VEGF和bFGF)表達(dá)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖，可能與血管瘤組織高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)與堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)。Chang等［11】發(fā)現(xiàn)二者在增殖期的表達(dá)水平高于消退期。ChimH等［12］培養(yǎng)增殖和消退期HemEC,普萘洛爾處理后VEGF,VEGF-R1,和VEGF-R2明顯下降。2.2對(duì)基質(zhì)金屬
5、蛋白酶(MMP)的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可促進(jìn)血管生成因子VEGF、bFGF等的釋放來促進(jìn)血管生成［13］。有研究者發(fā)現(xiàn)，增殖期、消退期血管瘤病灶內(nèi)MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2表達(dá)水平存在差異。其中增殖期MMP-2、MMP-9表達(dá)水平高于消退期，而TIMP-1、IMP-2表達(dá)水平低于消退期［14］。2.促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡3.1啟動(dòng)Caspase家族蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)消退期內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的數(shù)0可達(dá)增殖期的5倍，同吋凋亡抑制蛋白bcl-2明顯減少［15］。jiY等［16］研究推測(cè)其機(jī)制可能通過抑制VEGF的表達(dá)
6、，活化caspase-9和caspase-3,上調(diào)促凋亡基因p53和Bax和下調(diào)抗凋亡基因Bcl-xL的介導(dǎo)。3.2腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)Itinteang等［17］發(fā)現(xiàn)增殖期嬰幼兒血管瘤中表達(dá)即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)及血管緊張素II(ATR2),ATR2可以收縮全身微動(dòng)脈，增大外周阻力，增高血壓。從而推測(cè)普萘洛爾的促使增殖期嬰幼兒血管瘤快速消退與RAS系統(tǒng)的關(guān)系十分密切。3.3抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡徐仙贊等[18]研究表明普萘洛爾具冇抑制小鼠血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞體外增殖，誘導(dǎo)艽凋亡的作用。近年，另有一些研究發(fā)現(xiàn)普萘
7、洛爾能抑制胰腺癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的體外增殖，誘導(dǎo)其凋亡[19]。普萘洛爾作用于血管瘤效果十分好。機(jī)制包括減少NO釋放使血管收縮，阻斷血管形成的相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)HemEC凋亡有關(guān)。普萘洛爾的應(yīng)用是血管瘤治療的里程碑式的變化。其治療機(jī)制必將進(jìn)一步闡明，在血管瘤治療的推廣應(yīng)用提供理論依據(jù)。參考文獻(xiàn)：[1]DroletBA,SwansonEA,FriedenIJetal.Infantilehemangiomas:anemerginghealthissuelinkedtoanincreasedrateoflowbirthweight
8、infants.JPediatr2008;153:712–15.[2]Le´aute´-Labre'zeC,delaRoqueED,HubicheTetal.Propranololforseverehemangiomasofinfancy.
