基因ⅰ型戊型肝炎病毒orf3抑制tnf-α誘導(dǎo)的核因子-κb信號(hào)機(jī)制研究

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1、分類號(hào)學(xué)號(hào)學(xué)校代碼密級(jí)肀辦在大寧博士學(xué)位論文細(xì)刪誘導(dǎo)白嫩酔信號(hào)權(quán)腕學(xué)位申請(qǐng)人：許劍學(xué)科專業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：田德英教授答辯日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineOpenreadingframe3ofgenotype1hepatitisEvirusinhibitsTNF-ainducednuclearfactor-KappaBsignalingD.Candida

2、te:JianXuMajor:InternalMedicineSupervisor:DeyingTianHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074，華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文創(chuàng)新點(diǎn)概述論文題目：基因丨型戊型肝炎病毒抑制誘導(dǎo)的信號(hào)機(jī)制研宄學(xué)科（專業(yè)）、研宄方向：臨床醫(yī)學(xué)（內(nèi)科學(xué)）、消化內(nèi)科論文中的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)（不夠可附頁(yè)）本研究通過構(gòu)建基因型戊型肝炎病毒（開放讀碼框克隆及其突變體，觀察了基因型戊型肝炎病毒對(duì)誘導(dǎo)的活性的影響及機(jī)制。通過研宄發(fā)現(xiàn)，基因型戊型肝炎病毒蛋白抑

3、制誘導(dǎo)的活性及其下游炎癥信號(hào)；進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)篩選出在該信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用的主要分子，即分子，并首次發(fā)現(xiàn)分子的產(chǎn)生與引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和非折疊蛋白反應(yīng)密切相關(guān)。通過以上研宄，我們推測(cè)，基因型戊型肝炎病毒蛋白在感染后通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的非折疊蛋白反應(yīng)途徑抑制宿主細(xì)胞信號(hào)的活化，逃避宿主免疫反應(yīng)，優(yōu)化在體內(nèi)復(fù)制的環(huán)境，從而為在體內(nèi)長(zhǎng)期復(fù)制創(chuàng)造條件，這可能是基因型具有相對(duì)較高病毒血癥和較長(zhǎng)病程的原因。通過本實(shí)驗(yàn)我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅可以激活信號(hào)，在特定的環(huán)境下還可以對(duì)發(fā)生負(fù)性調(diào)控作用。博士學(xué)位論文主要研宄

4、成果的發(fā)表或獲獎(jiǎng)情況刊物名稱發(fā)表論文成獎(jiǎng)作者署名序號(hào)發(fā)表論文題目獲獎(jiǎng)成果名稱刊物獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)別獲獎(jiǎng)部門時(shí)間名次第一第一獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明，本學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)進(jìn)行的研宄工作及取得的研宄成果的總結(jié)。盡我所知，除文中己經(jīng)標(biāo)明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰巧過的研宂成果。對(duì)本文的研宄做出貢獻(xiàn)的個(gè)人和糶體，均己在義中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本人將承擔(dān)本盧明引起的切法律后果。學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校冇權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交

5、論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被杏閱和借閱。本人授權(quán)華中科技大學(xué)吋以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入冇關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以釆用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密口，在年解密后適用本授權(quán)書。本論文屬于不保密請(qǐng)?jiān)谝陨戏娇騼?nèi)打“”目錄巾：般第一部分基因型戊型肝炎病毒對(duì)誘導(dǎo)的信號(hào)的影響前言鼎旅親對(duì)參考文獻(xiàn)第二部分基因丨型戊型肝炎病毒抑制誘導(dǎo)的信號(hào)關(guān)鍵基因的前材料方法練討參考：獻(xiàn)第三部分基因型戊型肝炎病毒抑制誘導(dǎo)的信號(hào)機(jī)制研前淋方法親對(duì)考文全文總結(jié)綜述附錄一胸略語(yǔ)附錄二攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文致謝華中科技大學(xué)

6、博士學(xué)位論文基因型戊型肝炎病毒抑制誘導(dǎo)的信號(hào)機(jī)制研究博士研宄生許劍博士生導(dǎo)師田德英教授華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科中文摘要研宄背景由于人們?cè)谑兰o(jì)年代之前尚沒有認(rèn)識(shí)到戊型肝炎病毒（的存在，故被眾多學(xué)者稱為“被遺忘的病毒”。直到上世紀(jì)年代，在蘇聯(lián)占領(lǐng)的阿富汗軍營(yíng)中爆發(fā)了一種不明原因的肝炎，后來研宄人員利用電鏡在志愿者的大便中發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒，經(jīng)基因測(cè)序，于年正式命名為。近年來，隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段的不斷提高以及人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷深入，所引起的公共衛(wèi)生問題也逐漸成為科學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。先前認(rèn)為，感染主要發(fā)生于基礎(chǔ)衛(wèi)生

7、設(shè)施條件較差的發(fā)展中國(guó)家，但近年來，在歐美、日本等一些發(fā)達(dá)國(guó)家也出現(xiàn)了一些非輸入性本土化的感染病例。目前，感染呈全球分布，全世界每年約億人感染，約萬(wàn)人為有癥狀者，每年約萬(wàn)人死于感染，感染占急性肝炎的以上，己成為全球急性病毒性肝炎的首要病因。自年開始至今，在我國(guó)的感染及死亡總?cè)藬?shù)每年均超過甲型肝炎病毒（。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，感染后為一自限性過程，但在普通人群中仍有的患者發(fā)展為重型肝炎而導(dǎo)致死亡，孕婦感染后可導(dǎo)致高達(dá)的死亡率，近年來在器官移植、腫瘤放化療及感染者等一些免疫功能受到抑制的人群中出現(xiàn)了為數(shù)不少的慢性化病例的報(bào)道。因

8、此，戊肝的防控形勢(shì)不容樂觀。盡管我國(guó)在年上市了全球第一支疫苗，但致病的確切機(jī)制并未得以詳細(xì)的闡明。華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文是一單股正鏈病毒，全長(zhǎng)約，有個(gè)開放讀碼框（，個(gè)基因型，個(gè)血清型。其中，基因型和型主要感染人類，而型和型為人畜共患性疾?。晃覈?guó)主要流行基因型和型。研宄發(fā)現(xiàn)，基因型感染后相較其它基因型感染具有更高的病毒血癥和更嚴(yán)重的病情，但機(jī)制